203887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 203 887 B

2

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új, kondenzált gyűrűs diazepinonok, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Kondenzált gyűrűs diazepinonok, amelyek fekélygátló és gyomomedv-kiválasztást gátló hatással rendelkeznek, az EP-A 0 039 519 és 0 057 428, valamint az US-A 3 660 380, 3 691 159, 4 213 984, 4 213 985, 4 210 648, 4 410 527, 4 424 225, 4 424 222 és 4 424 226 számú leírásokból már ismertek.

Az EP-A0 156 191 számú leírásban közöltek szerint újszerű amino-acil-csoport bevitelével a fent említett publikációkban megadottaktól teljesen eltérő, értékes farmakológiai tulajdonságú vegyületeket kapunk. Meglepő módon a találmány szerinti eljárással előállított, új, kondenzált gyűrűs diazepinonok ezekhez a vegyületekhez képest lényegesen jobb hatáserősségűek, valamint a hidrolízissel szemben mutatott stabilitásuk révén tűnnek ki, miközben szelektivitásuk, valamint orális adás esetén felszívódásuk hasonló vagy kedvezőbb.

Az (I) általános képletben

X1 jelentése nitrogénatom, ha B (S) képletű csoport, vagy metincsoport, ha B (S) képletű vagy (U) általános képletű csoport;

A1 3-7 szénatomos alkiléncsoport, amely egy hármas kötést tartalmazhat;

R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R2 jelentése 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált, vagy R1 és R2 a nitrogénatommal együtt piirolidino- vagy morfolinocsoportot vagy adott esetben di(l—4 szénatomos alkil)-amino-metil- vagy 4-7 szénatomos cikloalkil-metil-amino-metil-csoporttal szubsztituált piperidinocsoportot, hexahidro-lH- azepino-csoportot vagy egy 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomosjalkil-csoporttal szubsztituált piperazinocsoportot alkotnak, és az

(U) általános képletű csoportban R3 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületekből szervetlen vagy szerves savakkal fiziológiásán elviselhető sókat is képezhetünk. Ilyen, a célnak megfelelő sav például a sósav, a hidrogén-bromid, a kénsav és metil-kénsav, a foszforsav, a boikősav, a fumársav, a citromsav, a maleinsav, a borostyánkősav, a glükonsav, az almasav, a p-toluolszulfonsav és metánszulfonsav, az amido-kénsav vagy N-ciklohexil-szulfamidsav.

A találmány táigyát képező eljárással előállítható vegyületek közül néhányat - a jobb megvilágítás céljából - példaként sorolunk fel.

5.11 -dihidro-11 -[4-(pirrolidin-1 -il)-2-butinil]-6H-pirido [2,3 -b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on;

11 - <4-[(ciklohexil)-metil-amino]-2-butinil >-5,11- -dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

11 -(4- <2-[(dietil-amino)-metil]-piperidino }-2- -butinil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on;

5.11 -dihidro-11 -(4- <2-[(dipropil-amino)-metil] - -piperidino }-2-butinil)-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on;

transz-5,11 -dihidro-11 - {4-[(4-hidroxi-ciklohexil)-metil-amino]-2-butinil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

5.11 -dihidro-11 -(4-piperidino-2-butinil)-6H-pirido [2,3 -b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on-hemifumarát;

5.11 -dihidro-1 l-[4-(hexahidro-1H-1 -azepinil)-2- -butinil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-hidroklorid;

5.11 -dihidro-11 -(4-morfolino-2-butinil)-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on;

11 -(4- {2-[(ciklohexil-metil-amino)-metil]-piperidino }-2-butinil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on;

11 -(4- {2-[(ciklohexil-metil-amino)-metil] - -piperidino }-butil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

(E)-ll-(4-{2-[(ciklohexil-metil-amino)-metil]-piperidino }-2-butenil)-5,l l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

(Z)-ll -(4- {2-[(ciklohexil-metil-amino)-metil]-piperidino >-2-butenil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on;

5.11 -dihidro-1 l-[4-(4-metil-piperazin- l-il)-2- -butinil]-6H-pirido[2,3 -b] [1,4]benzodiazepin-6-on;

5.11- dihidro-l l-(4-piperidino-butil)-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on;

5.11- dihidro-l l-(5-piperidino-2-pentinil)-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on;

5.11- dihidro-l l-(5-piperidino-pentil)-6H-pirido[2,3 -b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on;

5.11- dihidro-ll-[5-(hexahidro-lH-l-azepinil)-2- -pentinil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

5.11 -dihidro-11 -[5-(hexahidro-1H-1 -azepinil)-pentil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

5.11 -dihidro-1 l-(5-piperidino-2-hexinil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

5.11 -dihidro-1 l-(5-piperidino-3-pentinil)-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on;

5.11- dihidro-l l-(6-piperidino-2-hexinil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

5.11- dihidro-l l-(6-piperidino-hexil)-6H-pirido[2,3 -b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on;

5.11 -dihidro-11 -[6-(hexahidro-1 H-azepinil) -2- -hexinil]-6H-pirido[2,3 -b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on;

5.11 -dihidro-1 l-(6-piperidino-2-heptinil)-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on;

5.11- dihidro-l l-(6-piperidino-3-hexinil)-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on;

5.11- dihidro-l l-(6-piperidino-4-hexinil)-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on;

5.11 -dihidro-11 -[6-(4-metil-1 -piperazinil)-hexil] - -6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on;

5.11 -dihidro-11 -[6-(hexahidro-1H-1 -azepinil)-hexil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

5.11 -dihidro-11-[6-( 1 -pirrolidinil)-hexil]-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;

DJ.-11 - {6-2-[(dietil-amino)-metil] -piperidino-hexil >-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

2