203887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 887 B 2 (R) -ll-{6-2-[(dietil-amino)-metil]-piperidino-hexil >-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on; (S) -ll-{6-2-[(dietil-amino)-metil]-piperidino-hexil >-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4)benzodiazepin-6-on; 5.11 -dihidro-11 -(7 -piperidino-heptil)-6H-pirido [2,3 -b] [1,4]benzodiazepin-6-on; 5.11 -dihidro-11 -(7-piperidino-oktil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on; 5.11- dihidro-1 l-(7-piperidino-2-heptinil)-6H-pirido[2,3 -b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on; 5.11- dihidro-l l-(7-piperidino-3-heptinil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on; 5.11- dihidro-l l-(7-piperidino-4-heptinil)-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on; 5.11 -dihidro- ll-(7-piperidino-5 -heptinil) -6H - -pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on; 5.11 -dihidro-11-[7-(hexahidro-1H-1 -azepinil)-2- -heptinil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on; 11 -[7-2-(dietil-amino)-metil-piperidino-heptil] -5,11- -dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on; 6.11- dihidro-l l-(6-piperidino-2-hexinil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on; 6.11 -dihidro-11 -(6-piperidino-hexil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on; 6.11- dihidro-l l-[6-(hexahidro-1H-1 -azepinil)-2- -hexinil]-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on; 6.11 -dihidro-11 -[6-(4-metil-1 -piperazinil)-hexil] - -5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on; 6.11- dihidro-l l-[6-(l-pirrolidinil)-hexil]-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on; 5.10- dihidro-5-[6-(4-metil-1 -piperazinil)-hexil]-11 H-dibenzo[b,e][l ,4]diazepin-11 -on; 5.10- dihidro-5-[6-(hexahidro-lH-l-azepinil)-hexil]-11 H-dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin-11 -on-hidroklorid; 5.10- dihidro-5-[6-( 1 -pirrolidinil)-hexil]-11H-dibenzo[b,e] [1,4]-diazepin-11 -on-hidroklorid; 4.9- dihidro-3-metil-4-(6-piperidino-2-hexinil)- 10H-tieno[3,4-b][l ,5]benzodiazepin- 10-on; 4.9- dihidro-4-(6-piperidino-2-hexinil)-10H-tieno[3,4-b] [ 1,5]-benzodiazepin- 10-on; 4.9- dihidro-4- [6-(hexahidro-1H-1 -azepinil)-2- -hexinil]-3-metil-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin- 10-on; 4.9- dihidro-3-metil-4-[6-(4-metil-l-piperazinil)-hexil]- 10H-tieno[3,4-b] [ 1,5]benzodiazepin- 10-on; 4.9- dihidro-3-metil-4-[6-(l-pirrolidinil)-hexil]- 10H-tieno[3,4-b] [ 1,5]benzodiazepin-10-on; A találmány értelmében az (I) általános képletű, új, bázikus csoporttal szubsztituált, kondenzált gyűrűs diazepinonokat az alábbiak szerint eljárva állíthatjuk elő: a) Azokat az (I) általános képletű, bázikus csoporttal szubsztituált, kondenzált gyűrűs diazepinonokat, amelyek képletében A1, R1, R2 és X1 a bevezetőben megadott jelentésűek, továbbá a B szimbólummal jelölt kétértékű csoport ugyancsak az előzőekben megadott jelentésű, úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű triciklust, amelynek képletében X1 jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos, B jelentése pedig egy (S) képletű, illetve (U) általános képletű csoport, a megfelelő (Hl) általános képletű dilítiumsóvá alakítunk, majd azt egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben A1, R1 és R2 a bevezetőben megadott jeletésűek, Z jelentése pedig klór-, bróm- vagy jódatom, valamint metánszulfonil-oxi-, etánszulfonil-oxi-, illetve aril-szulfonil-oxi-, például benzolszulfonil-oxi-, ptoluolszulfonil-oxi- vagy 4-bróm-benzolszulfonil-oxicsoport - alkilezzük. Az eljárás kivitelezése során általában úgy járunk el, hogy a (Hl) általános képletű dilítiumsót in situ állítjuk elő, és izolálás nélkül, ugyanabban a reakcióedényben tovább reagáltatjuk. Egy (II) általános képletű triciklusból a megfelelő (III) általános képletű dilítiumsót legalább 2 mólegyenérték alkil-lítium elsősorban butil-lítium, illetve butillítium és egyidejűleg N,N,N’,N’-tetrametil-(etilén-diamin), vagy terc-butil-lítium, valamilyen lítium-dialkilamid, például lítium-(diizopropil-amid), lítium-(diciklohexil-amid) vagy lítium-(ciklohexil-izopropil-amid), továbbá aril-lítium, például fenil-lítium hozzáadásával képezzük. A sóképzést, majd azt követően az alkilezést valamilyen szerves oldószerben, -80 és +70 “C, előnyösen -10 és +70 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Szerves oldószerként az alkil-lítiummal, lítium-dialkilamidokkal, illetve aril-lítiummal végzett munkáknál szokásos oldószereket használhatjuk, kiváltképpen éter reket, például dietil-étert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt, alifás szénhidrogéneket, például hexánt, valamint ezek elegyeit és adott esetben az oldódást elősegítő segédanyagokat, például hexametil-foszforsav-triamidot, l,3-dimetil-2-imidazolidinont vagy 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinont is adhatunk a reakcióelegyhez. Röviddel az alkil-lítium, illetve aril-lítium hozzáadása után beadagoljuk a megfelelő, sztöchiometrikus mennyiségű, (IV) általános képletű alkilezőszert, majd a reakcióelegyet még egy ideig szobahőmérsékleten keverjük a reakció teljessé tétele végett. b) Az (I) általános képletű, bázikus csoporttal szubsztituált, kondenzált gyűrűs diazepinonok köréből azokat, amelyek képletében R1, R2 és X1 a bevezetőben megadott jelentésűek, A' jelentése 3-7 szénatomos, egyenes láncú, telített alkiléncsoport, továbbá a B szimbólummal jelölt, kétértékű csoport jelentése a bevezetőben megadott, úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű, aril-metil-csoporttal helyettesített triciklusos vegyületet - a képletben B és X1 jelentése a fenti, Ar jelentése adott esetben egy vagy két metilés/vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport - a megfelelő (Va) általános képletű fémsóvá - a képletben B és X1 az előzőekben megadott jelentésűek, M jelentése pedig alkálifématom, például lítium-, nátrium-, kálium-, rubidium- vagy céziumatom, illetve egy -Mg- Hal általános képletű csoport, ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - alakítunk, majd azt egy (IV) általános képletű vegyülettel - ahol R1, R2 és Z jelentése a korábban megadottakkal megegyezik, A1 jelentése pedig 3-7 szénatomos, egyenes láncú, telített alkiléncsoport - reagáltatjuk, és ezt követően savas hidrolízissel az aril-metil-csoportot lehasítjuk. 3
