203886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12-halogén-forszkolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 886 B 2 c) lépés 12-Klór-dezacetil-forszkolin előállítása 0,1777 g (0,391 mmól) fenti, b) lépésben előállított vegyületet 10 ml kálium-karbonátot tartalmazó víztartalmú metanolban 5 órán át keverünk, majd a reakcióelegyét dietil-éter és víz között megoszlatjuk, a szerves fázist elkülönítjük, és szárítjuk. A nyersterméket „flash”-kromatográfiával (villámkromatográfiával) tisztítjuk, az eluáláshoz 30% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. így 0,0665 g (42%) tiszta terméket kapunk, amelyet diklór-metán és pentán elegyéből átkristályosítva kapjuk a c) lépés tiszta, cím szerinti vegyületét, olvadáspontja: 175-177 *C. Elemzés: C20H21CIO6 C% H % számított 59,62 7,76 talált 59,47 7,96 2. példa 12-Klór-forszkolin-hemihidrát előállítása 0,140 g (0,347 mmól) 1. példa c) lépésében készült vegyületet 1,5 ml piridinben oldunk, és 0,047 ml (0,5 mmól) ecetsavanhidridet adunk hozzá, majd a reakcióelegyet éjszakán át (mintegy 16 óra hosszat) keverjük, és utána víz és dietil-éter között megoszlatjuk. A vizes fázist elkülönítjük, a szerves fázist kétszer mossuk vízzel, majd egyszer 5%-os vizes sósavoldattal. Ezután a szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és „flash”- kromatográfiával tisztítjuk. Az eluáláshoz 5% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. így 0,0717 g (46%) cím szerinti vegyülethez jutunk. E terméket egy másik sarzsból származó termékkel egyesítjük, és diklór-metán és pentán elegyéből átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet analitikailag tiszta alakban kapjuk, olvadáspontja: 224-226 °C. Elemzés: C22H23CIOTO5H2O C % H % számított: 58,20 7,55 talált 58,14 7,48 3. példa 12-Klór-7-(2-tetrahidrofurán-karbonil)-dezadetil-forszkolin előállítása 0,2700 g (0,67 mmól) 1. példa c) lépésben készült vegyületet 5 ml diklór-metánban oldunk, és sorrendben 0,092 g (0,80 mmól) tetrahidrofiirán-2-karbonsavat, 0,70 mmól (0,144 g) diciklohexil-karbodiimidet és 0,085 g (0,78 mmól) 4-(dimetil-amino)piridint adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet éjszakán át (körülbelül 16 óra hosszat) keveijük, majd dietil-étert teszünk hozzá, és a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A szűrletet „flash”-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálásra 5% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használunk. A végterméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és a maradékot benzol és pentán elegyéből átkristályosítjuk, így 0,0851 g (25%) cím szerinti vegyületet kapunk. A vegyületet NMR-spektrum alapján azonosítottuk. Elemzés: C2JH37CIO8 C% H % számított 59,93 7,44 talált: 59,55 7,35 4. példa a) lépés Forszkolin-1,9-(dimetil-formamid)acetál előállítása 100 mg forszkolint 1 ml dimetil-formamid-dimetilacetálban oldva szobahőmérsékleten, éjszakán át nitrogénatmoszférában, 55 'C hőmérsékleten keverünk. Ezután a reakcióelegyet dietil-éterben oldjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajszerű maradékot minimális térfogatú diklór-metánban oldva 10 g szilikagélen (0,03- 0,06 mm finomságú) kromatografáljuk, eluálószerként előbb 8*3 ml diklór-metánt, utána 8*3 ml 3% metanolt tartalmazó diklór-metánt, végül 8*3 ml 5% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. A megfelelő frakciókat bepároljuk, és a maradékot 60 *C hőmérsékleten (133 Pa nyomáson) megszárítjuk. így olajszerű formában 90 mg (79,1%) 4. példa a) lépés cím szerinti vegyületet kapunk. Elemzés: C25H39NO7: C% H % N % számított 64,49 8,44 3,01 talált 64,69 8,25 3,09 b) lépés Dezacetil-forszkolin-1,9-(dimetil-foimamid)acetál előállítása 225 mg 4. példa a) lépésében készült vegyületet szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 5 órán át 5 ml 20%-os vizes metanollal készült, telített káliumkarbonát-oldatban keverünk, utána a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres kivonatot kétszer mossuk vízzel, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szűrés és bepárlás után olajszeriT terméket kapunk, amely állás közben kristályosodik. A kristályokat 113 'C hőmérsékleten 133 Pa nyomáson megszárítva 192 mg (88,5%) 4. példa b) lépés cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 136-144 °C. Elemzés: C^HstNOs C% H % N % számított 65,22 8,81 3,31 talált 65,18 8,76 3,25 c) lépés Dezacetil-forszkolin-6,7-karbonát-1,9-(dimetil-formamid)acetál előállítása 1,059 g (2,5 mmól) 4. példa b) lépésében készült vegyületet 25 ml toluolban oldunk, 0,5 g (3,08 mmól) N.N’-karbonil-diimidazolt és 0,55 ml trietil-amint (4,0 mmól) adunk hozzá, és 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor a vékonyréteg-kromatográfia (VRK) szerint a kiindulóvegyület egy új termékké alakult át. A reakcióelegyet bepároljuk, és közvet5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
