203886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12-halogén-forszkolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 886 B 2 lenül „flash”- kromatográfiának vetjük alá. Az eluálást 1:1 arányú etil-acetát hexán eleggyel végezve 0,976 g (87%) terméket kapunk a megfelelő frakciók bepárlása után. A maradékot hexánból átkristályosítva a 4. példa c) lépés dm szerinti termékét analitikailag tiszta alakbán kapjuk, olvadáspontja: 138-140 °C. Elemzés: C24H23NO7 C% H % N % számított 64,12 7,85 3,12 talált 63,91 7,98 3,08 d) lépés 12-Bróm-dezacetil-forszkolin-6,7-karbonát-l,9- -(dimetil-formamid)acetál előállítása 0,450 g (1,0 mmól) 4. példa c) lépésében készült termék és 10 ml száraz THF oldatához 0,20 g (1,3 mmól) (terc-butil)-dimetil-szilil-kloridot és 1,5 ml (1,5 mmól) 1 mólos lítium-bisz(trímetil-szilil)amidot adunk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Utána nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keveijük, a szerves fázist elkülönítjük és megszárítjuk. Bepárlás után olajszenl terméket kapunk, amely nem hajlamos a kristályosodása, s így a következő lépésben további tisztítás nélkül alkalmazzuk. Az NMR-színkép (CDCb-ban) egyezésben van azzal, hogy az így kapott termék dezacetil-forszkolin-6,7-karbonát-1,9-(dimetil-formamid)acetál-ll,12-enol-(terc-butil)-dimetil-sziilil-éter. Ezt a szililenol-étert 10 ml száraz THF-ban oldjuk, -65 *C-ra hűtjük, és előbb 0,20 g (1,12 mmól) N-bróm-szukcinimidet, majd 1,1 ml (1,1 mmól) 1 mólos tetra(n-butil)ammónium-fluoridot teszünk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig állni hagyjuk, majd bepároljuk, és közvetlenül szilikagéloszlopra visszük. Az eluálást 5% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal végezve 0,3718 g terméket kapunk a megfelelő frakciók bepárlása után (70% két lépésre számítva). E termék benzol és pentán elegyéből végzett átkristályosítás analitikailag tiszta formában vezet a 4. példa d) lépés cím szerinti termékéhez, olvadáspontja: 157— 159 *C. Elemzés: Cz^iBrNOr C% H % N % számított 54,55 6,49 2,65 talált 54,35 6,50 2,41 e) lépés 12-Bróm-dezacetil-forszkolin-1,9-(dimetil-formamid)acetál előállítása 0,2831 g (0,536 mmól) 4. példa d) lépésében kapott vegyületet 5 ml kálium-karbonátot tartalmazó víztartalmú metanolban 2 órán át keverünk, majd a reakciőelegyet vízbe Öntjük, és pH-értékét gondosan 6-7-re állítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, és az olajszenl maradékot „flash”-kromatográfiával tisztítjuk. Az eluáláshoz 10% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használva, a megfelelő frakciók bepárlása után habszení termék alakjában 0,1885 g (70%) 4. példa e) lépés cím szerinti termékét kapjuk, olvadáspontja: 85-87 ‘C. Elemzés: CjsHsóBrNOí C% H % N % számított 54,98 7,22 2,79 talált 55,05 7,42 2,55 f) lépés 12-Bróm-dezacetil-forszkolin előállítása 05187 g (1,03 mmól) 4. példa e) lépésében készült vegyületet éjszakán át (körülbelül 16 óra hosszat) 25 ml olyan eleggyel keverünk, amely 1:1 arányban metanolt és 80%-os ecetsavat tartalmaz. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot dietil-éter és nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, bepároljuk és a maradékot „flash"kromatográfiával tisztítjuk. Az eluáláshoz 30% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt alkalmazva a megfelelő frakciók bepárlása után 0,4441 g (96%) 4. példa f) lépés cím szerinti vegyületet kapunk kromatográfiásan tiszta alakban. E terméket diklór-metánból átkristályosítva a kívánt vegyületet analitikailag tiszta formában kapjuk, olvadáspontja: 133-135 ‘C (bomlás közben). Elemzés: C20H31B1O6 C% H % számított 53,69 6,99 talált 53,80 7,11 5. példa 12-Bróm-forszkolin előállítása 0,2448 g (0,547 mmól) 4. példa f) lépésében készült vegyület és 5 ml piridin oldatához 0,075 ml (0,79 mmól) ecetsavanhidridet adunk, a reakcióelegyet 3 napig keverjük, utána bepároljuk, és a maradékot dietil-éter és 5%-os sósav között megoszlatjuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot „flash”-kromatográfiával tisztítjuk. Az eluáláshoz 10% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használva 0,1475 g (55%) terméket kapunk, ezt benzol és pentán elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet analitikailag tiszta formában kapjuk, olvadáspontja: 203 "C (bomlás közben). Elemzés: C22H33Br07 C% H % számított: 53,99 6,80 talált: 53,86 6,82 6. példa 12-Bróm-7-(tetrahidrofurán-2-karbonil)-dezacetil-forszkolin előállítása 0,2678 g (0,60 mmól) 4. példa f) lépésében készült vegyületet 0,120 g (1,03 mmól) tetrahidrofurán-2-karbonsavat tartalmazó 5 ml diklór-metánban oldunk, 0,144 g (0,7 mmól) diciklohexil-karbodiimidet, majd utána 0,085 g (0,7 mmól) 4-(dimetil-amino)piridint adunk hozzá, és a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Utána dietil-éterrel hígítjuk, és celiten át szűrjük. A szűrletet bepárolva gumiszerű maradékot kapunk, amelyet „flash”-kromatográfiával tisztítunk. Az eluálást 1% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal végezve 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
