203877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1H-imidazol-4-il)-alkil-benzamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 877 B 2 A táblázatban közölt eredményekből látható, hogy a találmány szerint előállított vegyületek jó antiischaemiás aktivitással bírnak, ami az ST-szegmens nagyarányú csökkenésében jelentkezik, amely csökkenés ugyancsak jelentkezik a propranololnál, de lényegesen magasabb dózis esetén. Továbbá, a propranololtól eltérően, aemly egyidejűleg a szívritmus jelentős csökkenését is okozza, ami nem kívánatos, az erőkifejtés fenntartása szempontjából káros, a találmány szerint előállított vegyületek nem befolyásolják a pulzussebesség növekedését az erőkifejtés során. így a találmány szerint előállított vegyületek lehetővé teszik, hogy a pulzussebesség az erőkifejtéshez helyesen igazodjon, miközben megakadályozzák az ischaemiát 2. Agyi antiischaemiás aktivitás a) Általános és permanens agyi ischaemia patkányban N20-0j (70:30) elegyben lévő 1-5% halothane belégzésével 200-250 g testtömegű hím Wistar patkányokat anesztetizálunk. A két közös nyaki artériát egyidejűleg lekötjük közel a belső nyaki verőér és a külső nyaki verőér átmenetéhez, a lekötéshez M. LE PONCIN-LAFITTE és munkatársai eljárását alkalmazzuk [J. Pharmacol (Paris), 14,99-102 (1983)]. A vizsgálandó vegyületeket először 30 perccel a lekötés elkészítése előtt adagoljuk be intraperitoneálisan, ezután a lekötés elkészítése után 30 és 270 perccel adagoljuk. A következő és az azt követő napon C. Capdeville és munkatársai [J. Pharmacol. (Paris), 15, 231-237 (1984)], valamint B. Kolb és munkatársai [Neurobehav. Toxidol. Teratol. 7,71-78 (1985)] eljárásával értékeljük a túlélő állatok neurológiai károsodását. Az értékelés során figyelembe vett szenzomotoros funkciók a spontán motilitás, a fogóreflex, a felismerési reakciók mind vizuálisan, mind a támaszték elvesztésével, a mancshajlítási reflex, a kiegyenesedési reflex és a farokfüggési vizsgálat Az ischaemiában nem szenvedő állat számára elérhető maximális pontszám értéke 17. A ül. táblázatban az A vegyületre, amelyet 0,76 pg/kg (3,2 nmól) dózisban intraperitoneálisan adagolunk, megadjuk az átlagos neurológiai pontszámokat, a neurológiai pontszámokat a kontrollcsoport összes túlélő állatán és a kezelt csoport összes túlélő állatán határoztuk meg az elkötést követő 2 nap múlva. Az átlagos értékek között megfigyelt különbség statisztikai szignifikanciáját (P) Mann-Whitney- vizsgálattal értékeljük. m. Táblázat" Neurológiai értékelés 2 nap után kontroll (n-16) 12 A(n-15) 15 (P) (0,005) n-túlélő állatok száma A táblázatból látható, hogy az A vegyület igen kis dózisban szignifikánsan csökkenti a kezelt állatok ischaemia okozta neurológiai károsodását. b) Féloldali, többfókuszú agyi ischaemia patkányban Éber, 8-9 hónapos hím Sprague-Dawley SPF patkányokban tartós féloldali agyi ischaemiát (vagy embolizációt) hozunk létre a jobb oldali pterigopalatinus artéria állandó lekötését követően [Y. Kiyota és mtsai, Pharmacol. Biochem. Behav. 24, 687-692 (1986)], a jobb oldali nyaki verőér áramba 2000 mikrogömb (eredete: 3M, St Paul, USA, átmérője 58±2 pm) bevezetésével [A. M. Bralet és mtsai, Stroke, 10, 34-38 (1979); M. Le Poncin-Lafitte és mtsai, Pathol. Bioi. (Paris), 30, 289-293 (1982)]. A vizsgálandó vegyületeket először 30 perccel az embolizáció kialakítása előtt, majd másodszor 30 perccel ezt követően adjuk be, míg a kontroll állatok csak fiziológiás sóoldatot kapnak. Ezután az állatokat pihenni hagyjuk. 6 napos felépülési időszak után a túlélő állatokon a következő értékeket mérjük: 1) A megmaradó neurológiai károsodást, amelyet az állatok testhelyzetéből és járásmódjából állapítunk meg (A teszt, maximális pontszám: 4 pont). Ebben a vizsgálatban a következőket értékeljük: * a) a hátsó mancsok rendellenes helyzete [S. Irwin, Psychopharmacologia (Berlin), 13, 222-257 (1968)]; b) a test ellenkező irányú elhajlása mozgáskor; c) a test azonos irányú hosszanti behajtott állapota, d) rendellenes járásmód [B. Kolb és mtársai, fent idézett irodalmi hely], 2) Szenzomotoros funkciók (spontán mozgékonyság, fogóreflex, felismerési reakciók, mind vizuális, mind a támasz elvesztésére vonatkozók (B teszt, maximális pontszám: 10 pont); [C. Capdeville és mtársai, idézett irodalmi hely). 3) Oldalhoz kötődő szenzomotoros válasz (ellenkező oldali) (C teszt, maximális pontszám: 3 pont). Az értékelés a vizuális felismerési reflex, a fejnek oldalsó érzék-ingerirányára való orientálására irányuló reflex, és a talp-bőrreflex kombinálása révén történik [C. Capdeville és mtársai, idézett irodalmi hely; J. F. Marschall és mtsai, Science (Washington), 174,523-525 (1971)]. 4) Tapintás-érzékelés megszűnése a bal oldaton (D teszt, maximális pontszám: 300 pont). Az előzőekben említett tesztekkel ellentétben, amelyeknél a károsodás annál alacsonyabb, minél magasabb a pontszám, ennél a tesztnél a károsodás annál hangsúlyozottabb, minél jobban megközelíti a pontszám a 300-at. [T. Schallert és mtsai, Pharmacol. Biochem. Behav. 16,455-462 (1982)]. A gyógyulás 7. napján ugyancsak megmérjük a különböző, ugyanazon oldali agyi szerkezetekben jelen lévő ödémát [M. Le Poncin- Lafitte és mtsai, (idézett irodalmi hely)]. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
