203877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1H-imidazol-4-il)-alkil-benzamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 877 B 2 A IV. táblázatban az A vegyület 0,76 pg/kg (3,2 nmól/kg) intraperitoneális adagolása mellett az A-D tesztekben kapott eredményeket ismertetjük, azaz a túlélő állatok kontrollcsoportjának és kezelt csoportjának teljes körére vonatkozó átlagos neurológiai pontszámokat határozzuk meg 6 nap gyógyulás után. Megjelöljük a táblázatban a gyógyulás T. napján mért átlagos testtömeg variációt (grammban). A kontroll állatok és kezelt állatok esetében számított átlagértékek különbsége közötti statisztikai szignifikanciát (P) a Mann-Whitney-teszttel értékeljük. AIV. táblázatból látható, hogy az A vegyület lénye- 5 gesen csökkenti az ischaemia által létrehozott neurológiai és viselkedési károsodást, és javítja a kezelt állatok testtömegét. IV. Táblázat Átlagos neurológiai pontszám az embolizáció után 6 nappal Csoport n(*) A teszt B teszt C teszt Dteszt Tömegváltozás (g) kontroll 18 1,0 7,3 1,0 243-5,7 kezelt 17 2,0 8,0 2,0 96 +0,8 (P) (<0,01) «0,05) (<0,005) (<0,05) (<0,05) (*): n jelentése az egyes csoportokban lévő túlélő állatok száma Az V. táblázatban az embolizációt követő 7. napon nyék azt jelzik, hogy az A vegyület jelentősen csökkentúlélő kontroll és kezelt állatok különböző ugyanazon ti a különböző agyi szerkezetekben visszamaradt azooldali agyi szerkezeteiben visszatartott víz mennyisé- 25 nos oldali ödémát, gét adjuk meg (átlagként, %-ban). A kapott eredmé-V. Táblázat A víz mennyisége különböző azonos oldali agyi szerkezetekben (átlag, %) Csoport n(*) Hippocampus Corpus striatum Diencephalon Cortex kontroll 18 80,20 8147 77,04 81,33 kezelt 17 79,79 80,05 76,32 80,36 (P) (<0,05) (<0,005) (<0,05) (<0,01) (*): n jelentése az egyes csoportokban lévő túlélő állatok száma 3. cti-adrenerg-agonista tulajdonság a) Kompetitiv kötődési vizsgálat radioligandummal A kompetitiv kötődési vizsgálatok célja a találmány szerint előállított vegyületek dj-adrenoceptorokhoz való aktivitásának vizsgálata. Ezekben a szokásos vizsgálatokban egyrészt a vizsgálandó vegyület, másrészt a radioligandum verseng az dj-adrenerg-receptorokhoz való kötődésért, ebben az esetben az Oj-adrenerg-receptorok esetén a radioligandum a [3H]klonidin, amely fajlagos ctj-adrenerg-agonistaként ismert. D. C. U’Prichard és mtársai eljárását [Mol. Pharmacol. 13, 454-473 (1977)] alkalmazzuk. A [3H]klonidin kötés-kiszorítási görbéket az A vegyület kilenc koncentrációjával, ÍO'MO'10 mól/liter koncentrációkkal vesszük fel, a vizsgálatokhoz három különböző patkányagy-membrán-készítményt alkalmazunk. A mintákat 30 percig inkubáljuk, majd vákuumban, Whatman GF/B szűrőn szírjük. A szűrőt háromszor 5 ml pH-74-es, 0 "C hőmérsékleti trisz-HCl pufferrel mossuk, majd 1 percig szárítjuk. A radioaktivitást Econofluor közegben (-NEN Corp.) mérjük. Az alkalmazott pHjklonidin (25,5 Ci/mmól) Amersham eredetű. Az A vegyület otj-adrenerg-receptorokhoz való affinitását a [3 * * * * *H]klonidin kiszorítási görbékből számítjuk. Az affinitást az IC^ (mól/liter) értékkel jellemezzük, amely az A vegyületnek azt a koncentrációját jelenti, amely a radioligandumnak a receptorokhoz való kötődését 50%-ban gátolja. A kapott eredmények azt mutatják, hogy az A vegyület affinitása az ctj-adrenerg-receptorokhoz jelentős: ICJO-8,90±0,72*10‘9 mól/1. b) Izolált tengerimalac-szívpitvar stimulálása A noradrenalin felszabadulását az idegvégződések szintjén egy Feedback szabályozási mechanizmus közvetíti a preszinapszisos ctj-adrenerg-receptorok révén. Ezt a mechanizmust tengerimalac-szívpitvaron M. J. Rand és munkatársai mutatták be. (’’Central action drugs in blood pressure regulation”, 1975,94-132, Ed. D. S. Davies, J. L. Reid, Pitman, London). 45 50 55 60 8
