203877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1H-imidazol-4-il)-alkil-benzamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 877 B 2 nia-gázáramot engedünk át. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt fél órán át forraljuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk róla, és a visszamaradó anyagot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Eluensként diklór-metán, metanol és ammónia 89:10:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 95%-os hozammal 2,9 g acetonitrilből kristályosodó 3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-2- metoxi-benzamidot nyerünk. A kapott amidot etanolos közegben 1,2 ekvivalens hidrogén-kloriddal kezelve hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. A kapott só olvadáspontja 160,5 ’C (izopropfl- alkohol). Elemzési eredmények a C,2H13N302*HC1 képlet alapján: számított C-53,84%, H-5,27%,N-15,73%; talált C-53,94%, H-5,30%,N-15,81%. Azonos módon állítjuk elő az alábbi vegyületet 2.3 -[(1 H-imidazol-4-il)-metil]-2-n-propoxi-benzamid A cím szerinti vegyületet a 2.B)2. példa szerint előállított 3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-2-n-propoxi-benzoesavból 52%-os hozammal nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 161 "C. Elemzési eredmények a CMHl7N302 képlet alapján: számított: C-64,86%, H-6,56%, N-16,22%; talált C-64,93%, H-6,60%, N-16,14%. 6. Példa Az (I) általános képletű l-(lH-imidazol-4-il)-alkilbenzamidok előállítása az (V) általános képletű 2-hidroxi-3-[ 1 -(1 H-imidazol-4-il)-alkil]-benzonitrilekből 1. 2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamid előállítása 13,1 g, 66 mmól, a 3.1. példa szerint előállított 2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzonitrilt 50 ml 80 térfogat%-os vizes kénsavoldatban teljes oldódásig keverünk. Az oldatot ezután 3 órán át 65 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet jégre öntjük és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd szűrjük, és a szűrletet néhányszor etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként diklór-metán, metanol és ammónia 84:15:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 68%-os hozammal 9,8 g 2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidot nyerünk, a kapott vegyület azonos a 4.1. példában nyert vegyülettel. 2. 2-hidroxi-3-[ 1-(1 H-imidazol-4-il)-etil]-benzamid előállítása 1,07 g, 5 mmól, a 3.2. példa szerint előállított 2-hidroxi-3-[l-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzonitrilt 4 ml 80 térfogat%-os vizes kénsavban 65 *C hőmérsékleten 3 órán át keverünk. Ezután a reakcióelegyet jégre öntjük, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és etilacetáttal néhányszor extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd a szűrletről az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot 50 ml 6 n vizes hidrogén-klorid-oldatban vesszük fel, és 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A kiváló csapadékot kiszűrjük, vízzel, majd dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 70%-os hozammal 0,7 g, gyakorlatilag tiszta 2-hidroxi-3-[l-(lH-imidazol-4-il)etil]-benzamidot nyerünk. A kapott termék hidrogén-klorid-sója azonos a 4.5. példában kapott termékkel. 3.2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamid-hidrogén-klorid előállítása 40 ml -10 *C hőmérsékleten hidrogén-klorid-gázzal telített metanolba 2 g, a 3.1. példa szerint előállított 2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzonitrilt és 4 ml vizet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 3 órán át 75 *C hőmérsékleten tartjuk, majd vízből kétszer kristályosítjuk. így 59%-os hozammal 1,5 g 2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamid-hidrogén-kloridot nyerünk, amely termék azonos a 4.1. példában előállított termékkel. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű l-(lH-imidazol-4- il)-alkil-benzamid-származékok, optikailag aktív izomerjeik és racém elegyeik, valamint ezek gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóinak előállítására - a képletben Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, monohidroxi-(l-4 szénatomos alkil)csoport, aminocsoport vagy hidroxilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino- vagy piperidinocsoportot alkotnak, és Rj jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és Rí jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1- 4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az R5 és R6 helyettesítőknek legalább az egyike hidrogénatomtól eltérő jelentésűazzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű alkil-l-(lH-imidazol-4-il)-alkil-benzoátot - a képletben Ri. R2. Rj és Rí jelentése a tárgyi körben megadott, R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - egy (ül) általános képletű, nitrogéntartalmú vegyülettel - ahol R3 és R« jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy b) az olyan (I) általános képletű l-(lH-imidazol-4- il)-alkil-benzamid-származékok, optikailag aktív 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 20
