203877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1H-imidazol-4-il)-alkil-benzamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 877 B 2 számított C-53,84%, H-5,27%, N-15,70%, Cl'-13,24; talált C-54,22%, H-5,29%, N-15,74%, Cr-13,12%. 12.2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-6-metil-benzamid-hidrogén-klorid előállítása A cím szerinti vegyületet a fenti 11. pontban leírt módon állítjuk elő 2 g, 7,68 mmól, az 1.Q4. példa szerint előállított etil-2- hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)metil]-6-metil-benzoátból és 12 ml folyékony ammóniából kiindulva. Az elegyet 60 *C hőmérsékleten tartjuk 24 órán át, majd vákuumban bepároljuk. A nyers amidot tisztítás nélkül etanol és dietil-éter elegyében 1,1 ekvivalens hidrogén-kloriddal reagáltatjuk. A hidrogén-klorid-sót tetrahidrofuránból átkristályosítjuk. A hozam 49%. A kapott termék olvadáspontja 164,8 *C. (Amorf és kristályos termék elegye.) Elemzési eredmények a C12H13N302*HC1 képlet alapján; számított C-53,84%, H-5,27%, N-15,70%, Cl'-13,24%; talált C-52,55%, H-5,30%, N-15,65%, Cl-13,92%. 13. N,2-dihidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamid-hidrogén-klorid-monohidrát előállítása 5 g, 125 mmól nátrium-hidroxid 15 ml vízben készült oldatát hozzácsepegtetjük 4,1 g, 25 mmól hidroxil-amin-szulfát és 25 g őrölt jég elegyéhez. Amikor a hőmérséklet 0 *C értékre visszatér, 0,5 g szilárd nátrium-szulfitot, majd 6,15 g, 25 mmól etil-2-hidroxi-3- [(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzoátot adunk az elegy - hez. Az oldódás befejeződése után a reakcióelegyet 20,8 ml 6 n vizes hidrogén-klorid-oldattal semlegesítjük, majd a képződött fehér csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként diklőr-metán, metanol, ecetsav és víz 76:20:2:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Az oldószer lepárlása után kapott acetátot 350 ml vízben vesszük fel, majd 5 ml tömény hidrogén-kloridot adunk hozzá. Az N,2-dihidroxi-3-[( 1 H-imidazol-4-il)-metil]-benzamid -hidrogén-klorid monohidrát formájában kicsapódik, így 55%-os hozammal 4,8 g tiszta terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 240 ‘C (bomlik). Elemzési eredmények a CnHnN303*HCl*H20 képlet alapján: számított: C-45,92%, H-4,90%, N-14,61%, Cl-12,32%; talált C-46,33%, H-4,63%, N-14,69%, Cl-12,57%. A kiindulási anyagul alkalmazott etil-2-hidroxi-3- [(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzoátot az előzőekben említett 4 814 343 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 7. példájában megadott módon állítjuk elő. 14. 2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-4-metil-benzamid előállítása A cím szerinti vegyületet a fenti 2. pontban leírtak szerint állítjuk elő az l.C)5. példa szerint előállított metil-2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil3-4-metil-benzoát-hidrogén-bromid kiindulási anyagból. A reakció termékét szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és ammónia 95:5:0,5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A terméket 44%os hozammal nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 172-178 *C (dietil-éter). Elemzési eredmények a C12H13N302 képlet alapján: számított C-62,33%, H-5,62%, N-18,18%; talált C-62,42%, H-5,61%, N-18,08%. 15.2- hidroxi-3-[l-(lH-imidazol-4-il)-pentil]-benzamid-hidrogén-klorid előállítása A cím szerinti vegyületet az előzőekben szereplő 5. pont szerint állítjuk elő az l.A)3. példában leírt módon előállított etil-2-hidroxi-3-[l-(lH-imidazol-4-il)-pentil]-benzoát kiindulási anyagból. Az oldószer lepárlása után visszamaradó anyagot 2,5 n etanolos hidrogénklorid-oldatban oldjuk. A 2-hidroxi-3-[l-(lH-imidazol-4-il)-pentil]-benzamid-hidrogén-klorid a dietil-éter adagolása után válik ki. A hozam 50%. NMR (DMSO): 8 0,83 (3H, t), 1,08-1,34 (4H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 4,44 (1H, t), 6,82 (1H, t), 7,37-7,40 (2H, s+d), 7,82 (1H, d), 8,97 (1H, s). Az alábbi vegyületeket a fentivel azonos módon állítjuk elő: 16.2- hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-N,N-dimetil-benzamid A kapott termék olvadáspontja 208 *C. Elemzési eredmények a C13H16N302 képlet alapján: számított C-63,67%, H-6,12%, N-17,14%; talált C-63,58%, H-6,06%, N-17,09%. 17.2- hidroxi-N-(2-hidroxi-etil)-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamid-hidrogén-klorid A kapott tennék olvadáspontja 200,6 °C. Elemzési eredmények a CuHjjNjO^HCl képlet alapján: számított C-52,44%, H-5,38%, N-14,12%; talált C-52,49%, H-5,36%, N-13,98%. 5. Példa A (I) általános képletú l-(lH-imidazol-4-il)-alkilbenzamidok előállítása a (IV) általános képletú savak (ül) általános képletú nitrogéntartalmú vegyületekkel való reagáltatásával 1. 3-[( 1 H-imidazol-4-il)-metil]-2-metoxi-benzamidhidrogén-klorid előállítása 3,1 g, 13,4 mmól, a 2.B)1. példa szerint előállított 3- [(lH-imidazol-4-il)-metil]-2-metoxi-benzoesav és 4,06 g, 40,2 mmól trietil-amin 30 ml száraz diidór-metánban készült szuszpenzióját 0 °C hőmérsékletre hútjük. A szuszpenzióhoz hozzáadjuk 4,36 g, 40,2 mmól etil-klórformiát 10 ml száraz diklór-metán ban készfiit oldatát. Az adagolás befejezése után az elegyet még ffl órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd a keverést további fél órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezután a reakcióelegyen egy éjszakán át kálium-hidroxidon szárított ammó5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 19
