203877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1H-imidazol-4-il)-alkil-benzamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 877 B 2 NMR (DMSO): 8 1,57 (3H, d), 3,30 (5H, m), 4,56 (1H, q), 6,83 (1H, t), 7,23 (1H, dd), 7,40 (1H, s), 7,82 (1H, dd), 7,92 (1H, m), 8,51 (1H, m), 8,98 (1H, d), 13,5-14,5 (2H,m). b) hidratált (-)-2-hidroxi-3-[l-(lH-imidazoI-4-il)-etil]-benzamid-hidrogén-klorid. Olvadáspontja 107,4 °C (víz). [a]“—79,13” (c-1, metanol). A vegyület NMR spektruma azonos az a) pontban ismertetett izomer spektrumával. 6.2-hidroxi-5-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-N-metil-benzamid előállítása A cím szerinti vegyületet az előzőekben, a 3. pontban ismertetett eljárás szerint állítjuk elő az l.A)l. példa szerint előállított etil-2-hidroxi-5-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzoát-hidrogén- kloridből és metil-aminból. Először a hidrogén-klorid-sóból a bázist enyhe nátrium-metoxid felesleggel (1,2 ekvivalens) felszabadítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklórmetán, metanol és ammónia 97,5:12:04 térfogatarányű elegyét alkalmazzuk. A hozam a terméknek etanolból való átkristályosítását követően 67%. A kapott termék olvadáspontja 219,5 °C. Elemzési eredmények a C12H13N302 képlet alapján: számított C-62,32%, H-5,67%, N-18,17%; talált C-62,23%, H-5,65%, N-18,06%. NMR (DMSO): 5 2,80 (3H, d), 3,27 (1H, s), 3,76 (2H, s), 6,67 (1H, s) 6,80 (1H, d), 7,23 (1H, dd), 7,49 (1H, s), 7,87 (1H, d), 8,80 (1H, s), 11,8 (1H, s). 7. l-{2-hidroxi-5-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzoilj-pirrolidin előállítása 300 mg, az l.A)l. példa szerint előállított etil-2-hidroxi-5-[( 1 H-imidazol-4-il)-metil]-benzoát-hidrogén-klorid 5 ml pirrolidinben készült oldatát visszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk. A feleslegben lévő amint ezután vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot szilícium-dioxidon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként diklór-metán, etanol és ammónia 88,5:11:0,5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 36%-os hozammal 120 mg l-{2-hidroxi-5-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzoil)-pirrolidint nyerünk. A hozam 36%. A kapott termék olvadáspontja 96-98 ”C. NMR (DMSO): 8 1,81 (4H, s), 3,35 (4H, s), 3,74 (2H, s), 6,70 (1H, s), 6,78 (1H, d), 7,04 (1H, d), 7,08 (1H, dd), 7,50 (1H, s), 9,85 (1H, s), 11,8 (1H, s). 8.5-terc-butil-2-hidroxi-3-[( lH-imidazol-4-il)-metilj-benzamid előállítása A cím szerinti vegyületet az előbbi 2. pontban ismertetett módon állítjuk elő metil-5-terc-butil-2-hidroxi-3- [(1 H-imidazol-4-il)-metil]-benzoát-hidrogén-klorid kiindulási anyagból, amelyet az 1.Q1. példa szerint állítunk elő. A hozam 22,7%. A kapott tennék olvadáspontja 209-211 'C (tetrahidrofurán). Elemzési eredmények a C13H19N302 képlet alapján: számított: 065,91%, H-7,00%,N-15,37%; talált 065,42%, H-7,06%, N-15,14%. 9.2.6- dihidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamid-hidrogén-klorid előállítása A cím szerinti vegyületet az előbbi 1. pontban leírt módon állítjuk elő metil-2,6-dihidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzoát kiindulási anyagból, amelyet az l.C)2. példában leírtak szerint állítunk elő. A szobahőmérsékleten tartott oldaton az ammóniagázt 3 órán át buborékoltatjuk keresztül. Ezután lepároljuk. A visszamaradó anyagot dioxánból átkristályosítjuk. Az amidot 81%-os hozammal nyerjük, ezt 1,2 ekvivalens hidrogén- kloriddal etanolban kezelve hidrogén-kloridsóvá alakítjuk, amelyet 73%-os hozammal nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 290,3 “C (bomlik). Elemzési eredmények a CnHuN303»HCl képlet alapján: számított 048,99%, H-4,49%, N-15,18%, cr—13,15%; talált 048,79%, H-4,43%, N-15,44%, Cl"—13,16%. 10.2.6- dihidroxi-3-[ 1 -(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzamid- hidrogén-klorid előállítása A cím szerinti vegyületet a 9. pontban leírt eljárással állítjuk elő, kiindulási anyagként az l.C)3. példa szerint előállított metil-2,6-dihidroxi-3-[l-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzoátot alkalmazzuk. A visszamaradó anyagot toluolból kristályosítjuk át. Az amidot 85%-os hozammal nyerjük, ezt etanol és dietil-éter elegyében 1.1 ekvivalens hidrogén-kloriddal reagáltatva alakítjuk hidrogén-klorid-sóvá. A hozam vízből való átkristályosítást követően 77%. A kapott termék olvadáspontja 288,8 ”C (bomlik). Elemzési eredmények a C12H13N303*HC1 képlet alapján: számított 050,80%, H-4,97%, N-14,81%, Cl-1240%; talált 050,68%, H-4,92%, N-14,67%, C1‘—12,09%. 11.6- hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-2-metil-benzamid-hidrogén-klorid előállítása 6,1 g, 23,4 mmól, az l.C)4. példa szerint előállított etil-6-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-2-metil-benzoát 400 ml folyékony ammóniában készült oldatát autoklávban 60 *C hőmérsékleten tartjuk 72 órán át Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluensként etil-acetát, etanol és ammónia 80:20:04 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 61%-os hozammal 3,3 g 6-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-inetil]-2-metil- benzamidot nyerünk. Az amidot etanolban 1.1 ekvivalens hidrogén-kloriddal reagáltatva hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. A hozam vízből való átkristályosítás után 66%. A kapott termék olvadáspontja 262,8 ”C. Elemzési eredmények a C12H13N302*HC1 képlet alapján: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18
