203877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1H-imidazol-4-il)-alkil-benzamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 877 B 2 oszlopai nagy teljesítményű folyadékkormatográfiás eljárással végezzük. Eluensként etil-acetát és etanol 75:25 térfogatarányű elegyét alkalmazzuk, az eluálási nyomás 2-4 kg. 25 ml-es frakciókat gyűjtünk, ezeket vékonyréteg-kromatográfiás eljárással elemezzük. A tiszta izomereket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk róla. Elsőként 5,99 g 2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzoesavat nyerünk. A kapott tennék olvadáspontja 245-252 *C (víz). Elemzési eredméynek a ChH10N2O3 képlet alapján: számított C-60,56%, H-4,59%, N-12,04%; talált C-60,32%, H-4,69%, N-12,41%. Ezt követően 31 g 2-hidroxi-5-[(lH-imidazol-4-il)metilj-benzoesavat nyerünk. Ennek hidrogén-kloridsóját alkalmazzuk az 1A)1. példa kiindulási anyagaként, az anyag olvadáspontja 254-258 °C (metanoldietil-éter). Elemzési eredmények a CuH10N2O3*HC1 képlet alapján: számított C-51,87%, H-4,32%, N-11,0%, C1‘—13,40%; talált C-51,65%, H-4,24%,N-10,45%, Cl-13,73%. 3. Példa Az (V) általános képletű 2-hidroxi-3-[l-(lH-imidazol-4-il)-alkil]-benzonitril kiindulási anyagok előállítása 1.2-hidroxi-3-[( lH-imidazol-4-il)-metil]-benzonitril előállítása 1 .a) Etil-4-benzil-oxi-2[( 1 H-imidazol-4-il)-metil]-3- -oxo-butanoát előállítása 16,9 g, 0,735 mól nátrium 590 ml abszolút etanolban készült oldatához 10 'C hőmérsékleten egyszerre hozzáadunk 182 g, 0,77 mól etil-4-benzil-oxi-3-oxo-butanoátot. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, majd -45 *C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az elegyhez egyszerre hozzáadjuk 53,6 g, 0,35 mól 4- klór-metil-lH-imidazol-hidrogén-klorid 300 ml abszolút etanolban készült oldatát, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 1 órán át keverjük. Ezt követően a szuszpenziót szárazra pároljuk, a viszszamaradó anyagot 35 ml tömény hidrogén- klorid 900 ml vízben készült oldatában vesszük fel, majd néhányszor dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 18 g nátrium-hidroxid 200 ml vízben készült oldatával semlegesítjük, majd néhányszor etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egymást követően vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 97%-os hozammal 107 g, gyakorlatilag tiszta etil-4- benzil-oxi-2-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-3-oxo-butanoátot nyerünk. NMR (DMSO): 8 1,11 (3H, t), 2,98 (2H, m), 4,05 (2H, q), 4,08 (1H, m), 4,25 (2H, dd), 4,47 (2H, s), 6,75 (1H, s), 7,25-7,39 (5H, m), 7,47 (1H, d). 1 .b) Etil-4-benzil-oxi-3-hidroxi-2-[( 1 H-imidazol-4- -il)-metil]-butanoát előállítása 101 ^ g, 0,32 mól etil-4-benzil-oxi-2-[(lH-imidazol-4- il)-metil]-3-oxo-butanoát 600 ml előzetesen -20 *C hőmérsékletre lehűtött etanolban készült oldatához egyszerre hozzáadjuk 6,03 g, 0,16 mól nátrium-bór-hidrid 25 ml vízben készült, jéghideg oldatát. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és egy órán át keverjük. Ezután 25 ml acetont adunk hozzá, majd az oldatot szárazra pároljuk, és 500 ml vízben vesszük fel, etil-acetáttal néhányszor extraháljuk, a szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként diklór-metán, metanol és ammónia 93,5:6:0,5 térfogatarányú oldatát alkalmazzuk. így 94%-os hozammal 95,8 g etil-4-benzil-oxi-3- hidroxi-2-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-butanoátot nyerünk (diasztereoizomerek elegye). NMR (CDCI3): 8 1,15 és 1,16 (3H, 2t), 2,90-3,05 (3H, m), 3,51-3,58 (2H, m), 3,96-4,11 (3H, 2q+lm), 4,51 és 4,53 (2H, 2s), 6,73 és 6,75 (1H, 2s), 7,25-7,36 (5H, m). l.c) 4-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-dihidro-2(3H)-furanon-hidrogén-klorid előállítása 93,9 g (0,295 mól) etil-4-benzil-oxi-3-hidroxi-2-[( 1H- imidazoI-4-il)-metil]-butanoátot 500 ml abszolút etanol-, ban és 65 ml 6,8 n etanolos hidrogén-klorid-oldatban oldunk, és az oldatot 5 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétben 350 kPa nyomáson hidrogéngázzal hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, majd az oldószert 65 *C hőmérsékleten vákuumban kidesztilláljuk. így gyakorlatilag kvalitatív hozammal. 67,1 g 4-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-dihidro-. 2(3H)-fiiranon-hidrogén-kloridot nyerünk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. l.d) 3-[(l H-imidazol-4-il)-metil]-2(5H)-furanon előállítása 67,1 g, 0,295 mól 4-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-dihidro-2(3H)-füranon-hidrogén-kloridot 0,13 Pa nyomáson 75 percig 160 ’C hőmérsékleten tartunk, majd lehűtünk, és 125 ml abszolút etanolban vesszük fel. Az elegyet 70 ml 5 n etanolos ammóniaoldattal semlegesítjük, a szuszpenziót szűrjük, majd a szűriéiből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán, metanol és ammónia 91,5:8:0,5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kapott anyagot acetonitrilből átkristályosítva 53%-os hozammal (az l.c) és l.d) lépéseket együttesen számítva) 27,5 g 3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]- 2(5H)-furanont nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 123 *C. NMR (CDClj): 8 3,63 (2H, q), 4,79 (2H, q), 6,90 (1H, d), 7,25 (1H, kvintett),-7,52 (1H, d). l.e) 2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzonitril előállítása 24,6 g, 0,15 mól 3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]- 2(5H)-furanon 225 ml vízmentes akrilnitrilben készült 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
