203877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1H-imidazol-4-il)-alkil-benzamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 877 B 2 szuszpenziójához hozzáadunk 63 ml, 0,45 mól vízmentes trietil-amint, majd 57 ml, 0,45 mól trimetil-klór-szilánt. Az elegyet 4 órán át visszafolyató htító alatt forraljuk (72- 74 °C). Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot 75 ml tömény hidrogén- bromiddal reagáltatjuk, és 2 percig 80 ‘C hőmérsékleten tartjuk. Az oldatot ezután jégre öntjük, 300 ml etil-acetát és 300 ml víz hozzáadásával meghígítjuk, majd szilárd nátrium-hidrogén- karbonáttal semlegesítjük. Az elegyet ezután Celiten (kovaföld) szűrjük, és a szűrletet etil-acetáttal néhányszor extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük. így 76%os hozammal 22,8 g 2-hidroxi-[(lH-imidazoI-4-il)-metil]-benzonitrilt nyerünk. NMR (DMSO): 8 3,90 (2H, s), 6,88 (1H, t), 7,06 (1H, s), 7,41 (1H, dd), 7,47 (1H, dd), 7,99 (1H, d). A fenti vegyület hidrogén-klorid-sójának olvadáspontja 245 °C. 2.2-hidroxi-3-[l-(lH-imidazol-4-il)~etil]-benzonitril előállítása 2.a) Etil-4-benzil-oxi-2-[ 1 -(1 H-imidazol-4-il)-etil]-3-oxo-butanoát előállítása Ezt a vegyületet az l.a) pontban leírt módon állítjuk elő etil-4-benzil-oxi-3-oxo-butanoátból és 4-(l-klóretil)-lH-imidazolból kiindulva. 68%-os hozammal a diasztereoizomerek elegyét nyerjük. NMR (CDClj): 8 1,10 és 1,22 (3H, 2t), 1,33 és 1,36 (3Hj 2d), 3,60-3,72 (1H, m), 3,93-4,20 (3H, m), 4,47 és 4,55 (1H, 2s), 6,70 és 6,74 (1H, 2s), 7,26-7,35 (5H, m), 7,41 és 7,45 (1H, s+d). 2.b) Etil-4-benzil-oxi-3-hidroxi-2-[l-(lH-imidazol-4-il)-etil]-butanoát előállítása A cím szerinti vegyületet az l.b) példában leírt módon állítjuk elő etil-4-benzil-oxi-2-[l-(lH-imidazol-4- il)-etil]-3-oxo-butanoát redukálásával. 91%-os hozammal a diasztereoizomerek elegyét nyerjük. MS: 332 (M+), 314, 287,211,181,135,95,91. 2.c) 4-hidroxi-3-[ 1 -(1 H-imidazol-4-il)-etil]-dihidro-2(3H)-furanon-hidrogén-klorid előállítása A cím szerinti vegyületet a fenti l.c) példa szerint állítjuk elő etil-4-benzil-oxi-3-hidroxi-2-[l-(lH-imidazol-4-il)-etil]-butanoát hidrogénezésével. Gyakorlatilag kvantitatív hozammal a diasztereoizomerek elegyét nyerjük, amelyet a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül használunk fel. 2.d) 3 -[ 1 -(1 H-imidazol-4-il)-etil] -2(5H)-furanon előállítása 30 ml etilénglikolban felvett 75,1 g, 0,32 mól 4-hidroxi-3-[ 1 -(1 H-imidazol-4-il)-etil]-dihidro-2(3H)-fura non-hidrogén-kloridot 1,33 kPa nyomáson 1 órán át 170 *C hőmérsékleten tartunk. Ezután az elegyről az oldószert 0,13 Pa nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 300 ml abszolút etanolban felvesszük, és 63,2 ml 5 n etanolos ammóniaoldat hozzáadásával semlegesítjük. A szuszpenziót szűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és ammónia 91,5:8:0,5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kapott anyagot acetonitrilből átkristályosítva 74%-os hozammal [a 2.c) és 2.d) lépést együttesen számítva] 41,9 g 3-[l(lH-imidazol-4-il)-etil]-2(5H)-fúranont nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 124-129 *C. NMR (DMSO): 8 1,40 (3H, d), 3,72 (1H, q), 4,84 (1H, t), 6,80 (1H, t), 7,35 (1H, q), 7,51 (1H, s). 2.e) 2-hidroxi-3-[l-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzonitril előállítása 17,8 g 0,1 mól 3-[l-(lH-imidazol-4-il)-etil]-2(5H)fiiranon 150 ml vízmentes akrilnitrilben készült szuszpenziójához hozzáadunk 56 ml, 0,4 mól vízmentes trietil-amint, majd 50,7 ml, 0,4 mól trimetil-klór-szilánt. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 3,5 órán át forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz egyszerre hozzáadunk 50 ml tömény hidrogén-kloridot, és az elegyet 2 percig 80 °C hőmérsékleten tartjuk, ezután jégre öntjük, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd etilacetáttal néhányszor extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és ammónia 93,5:6:0,5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 83%-os hozammal 17,6 g, gyakorlatilag tiszta 2-hidroxi-3-[l-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzonitrilt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 172 'C. NMR (DMSO): 8 1,52 (3H, d), 4,21 (1H, q), 6,86 (1H, t), 7,02 (1H, s), 7,41 (1H, dd), 7,44 (1H, dd), 7,85 (1H, s). 4. Példa Az (I) általános képletű l-(lH-imidazol-4-il)-alkilbenzamidok előállítása a (II) általános képletű észterek és a (ül) általános képletű nitrogéntartalmú vegyületek reagál tatásával 1. 2-hidroxi-3-[( 1 H-imidazol-4-il)-metil]-benzamidhidrogén-klorid előállítása 18,1 g, 78 mmól, az l.B)2. és l.A)4. példa szerint előállított metil-2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzoát 400 ml vízmentes metanolban készült oldatán egy éjszakán át kálium-hidroxidon szárított ammóniagázt áramoltatunk át. Az elegyet ezután visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk, majd vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként diklór-metán, metanol és ammónia 89,5:10:0,5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 98%-os hozammal 16,6 g 2-hidroxi-3-[(lH- imidazol-4-il)-metil]-benzamidot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 197,6 *C. Elemzési eredmények a CuHuN30: képlet alapján: számított C-60,83%, H-5,07%, N-19,35%; talált C-60,91%, H-5,06%, N-19,32%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
