203877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1H-imidazol-4-il)-alkil-benzamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 877 B 2 Az alábbi vegyületeket a fentivel azonos módon állítjuk elő. 2. 2-hidroxi-3-[l-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzoesav előállítása Ezt a vegyületet, amelyet az l.A)2. példa kiindulási anyagaként használunk fel, 2-hidroxi-3-[l-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzolmetanolból állítjuk elő 50%-os hozammal. A szabad savat a hidrogén-klorid-só semlegesítésével és vízből való átkristályosításával nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 278-280 *C. Elemzési eredmények a C12H12N203 képlet alapján: számított 062,06%, H-5,17%, N-12,07%; talált 062,05%, H-5,37%, N-11,72%. A kiindulási anyagul alkalmazott 2-hidroxi-3-[l(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzolmetanolt az előzőekben említett 4 814 343 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 6.5. példájában leírt módon állítjuk elő. 3.2-hidroxi-3 -[ l-( 1 H-imidazol-4-il)-pentil]-benzoesav (hidrogén-klorid) előállítása 3,86 g, 14,8 mmól 2-hidroxi-3-[l-(lH-imidazol-4- il)-pentil]-benzolmetanolt (amelyet az előzőekben említett 4 814 343 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 6.6 példájában leírt módon állítunk elő), 22 g kálium-hidroxid jelenlétében 5 órán át 170 °C hőmérsékleten tartunk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és 100 ml vízben oldjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűijük és a szűrletet tömény hidrogén-klorid adagolásával pH-10-re savanyítjuk. A kivált sókat kiszűrjük, és a szűrletet pH-l-re savanyítjuk. Az ekkor kicsapódó 2-hidroxi-3-[l-(lH-imidazol-4-il)-pentil]benzoesav-hidrogén-kloridot 100 ml izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. így 1,44 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 239-251 *C. NMR (DMSO): 8 0,83 (3H, t), 1,17-1,32 (4H, m), 1,94-2,07 (2H, m), 4,43 (1H, t), 6,79 (1H, t), 7,33 (1H, d), 7,47 (1H, s), 7,69 (1H, d), 8,84 (1H, s). A kapott anyagot az l.A)3. példa kiindulási anyagaként használjuk fel. B) A Claisen-transzformációval előállított megfelelő észterek hidrolizálásával 1. 3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-2-metoxi-benzoesav előállítása 4,3 g (17,5 mmól) metil-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-2-metoxi-benzoátot (amelyet az l.B)l. példa szerint állítottunk elő) 20 ml metanolban oldunk, és 21 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a metanolt vákuumban lepároljuk, és a vizes oldatot 21 ml 1 n vizes hidrogén-klorid hozzáadásával pH-5-re savanyítjuk. A képződő csapadékot kiszűrjük, a szűrletet térfogatának felére bepároljuk, majd az újonnan kivált csapadékot ugyancsak kiszűrjük. A két csapadékot egyesítjük, hexánnal mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 78%-os hozammal 3,16 g gyakorlatilag tiszta 3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-2-metoxi-benzoesavat nyerünk. NMR (DMSO+CFjCOOH): 8 3,78 (3H, s), 4,07 (2H, s), 6,96-7,82 (4H, m), 8,91 (1H, s). A kapott terméket ebben a formájában használjuk fel a megfelelő benzamid előállítására (5.1. példa). Az alábbi vegyületet ugyancsak az előzőekben leírt módon állítjuk elő: 2. 3 -[(1 H-imidazol-4-il)-metil]-2-n-propoxi-benzoesav előállítása A cím szerinti vegyületet az l.B)3. példa szerint előállított metil-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-2-n-propoxi-benzoátból állítjuk elő. A kapott terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a megfelelő benzamid előállítására (5.2. példa). C) A megfelelő, Friedel-Crafts-reakcióval előállított észter hidrolizálásával 2-hidroxi-3-[( 1 H-imidazol-4-il)-metil]-benzoesav és 2-hidroxi-5-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzoesav (hidrogén-klorid) előállítása 181 g, 1,35 mól lH-imidazol-4-metanol-hidrogénkloridot részletekben hozzáadunk 156 ml, 1,2 mól metil-2-hidroxi-benzoát és 675 g polifoszforsav elegyéhez, és 80 ’C hőmérsékletre melegítjük. Az elegyet erős keverés mellett ezen a hőmérsékleten tartjuk 288 órán át Ezután a reakcióelegyet jégen megbontjuk, és toluollal kétszer extraháljuk. A vizes fázist 790 ml telített vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával pH-9,5-re lúgosítjuk. A kicsapódott ásványi sókat kiszűrjük és metanollal mossuk. A metanolos mosófolyadékot hozzáadjuk a vizes fázishoz, és a kapott elegyet a metanol részleges eltávolításával besűrítjük. Az oldatot ezután 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával pH-10,3-ra lúgosítjuk, majd az észterek elszappanosítása céljából 1,5 órán át 100 'C hőmérsékleten tartjuk. A vizes oldatot ezután 10 n hidrogén-klorid alkalmazásával pH-7,5-re semlegesítjük, Noriton (aktív szén) szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot toluol és etanol elegyében felvesszük, majd azeotróp desztillálással szárítjuk, ezt a műveletpárt háromszor megismételjük. Ezután az anyagot forró metanolban részlegesen oldjuk, az oldhatatlan ásványi sókat kiszűrjük, a szúrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot minimális mennyiségű vízben oldjuk, majd az oldatot Amberlite IR93 oszlopra visszük (az oszlop magassága 60 cm, átmérője 8 cm, ekvivalencia: 2,64 mól). Az lH-imidazol-4-metanol-felesleget polimetjeivel együtt vízzel eluáljuk (az eluátum pH-ja 11,2 és 7,3 között változik). Ezt követőén az eluálást 4%-os vizes hidrogén-kloridoldattal folytatjuk. A kapott 9 liter savas eluátum pH- ját telített vizes nátrium-hidroxid-oldattal 7,7 értékre állítjuk, majd az anyagot vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot toluole-tanol elegy alkalmazásával még egyszer azeotróp desztillálással szárítjuk, majd 1,6 liter acetonitrilben vesszük fel. Az elegyet szűrjük, a szűrőn fennmaradó 129 g anyagot 300 g szilíciumdioxiddal (0,2-0,5 mm) alaposan elegyítjük, és 800 g 15 jim-es szilícium-dioxidot tartalmazó oszlop tetejére visszük fel. A helyzeti izomerek elválasztását a fenti 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
