203877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1H-imidazol-4-il)-alkil-benzamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 877 B 2 3. Metil-2,6-dihidroxi-3-[ 1 -(1 H-imidazol-4-il)-etil]-benzoát előállítása A cím szerinti vegyületet a-metil-lH-imidazol-4- metanol-hidrogén-kloridból állítjuk elő, az elegyet 19 órán át tartjuk forráshőmérsékleten, a reagáltatás végén kapott visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és ammónia 95:5:0,5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A hozam 43%. NMR (CDClj): 8 142 (3H, d), 4,0 (3H, s), 4,48 (1H, q), 6,40 (1H, d), 6,79 (1H, s), 7,14 (1H, d), 7,47 (1H, s), 10,0 (3H). A kapott terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a megfelelő benzamid előállítására (4.10. példa). 4. Etil-6-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-2- -metil-benzoát és etil-2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-6-metil-benzoát előállítása A fenti két vegyületet egyidejűleg állítjuk elő 80,8 g, 0,448 mól etil-2-hidroxi-6-metil-benzoát, 225 ml hangyasav és 514 g. 0,382 mól lH-imidazol-4-metanolhidrogén-kloríd 53 órán át való foiráshőmérsékleten végzett melegítésével A kapott termékeket nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással (HPLC) elkülönítjük és tisztítjuk. Álló fázisként 1 kg 0,015- 0,040 mm szemcseméretű szilícium-dioxidot, eluensként diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid 94:6:0,5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Az eluálási nyomás 3 kg. 25 ml-es frakciókat gyűjtünk, amelyeket vékonyréteg-kromatográfiás eljárással elemzőnk. A tiszta izomereket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. így első lépésben 2,8%-os hozammal 2,8 g 2-hidroxi-3- [(lH-imidazol-4-il)-metil]-6-metil-benzoesav-etil-észtert nyerünk. A termék olvadáspontja 101-103 *C. Második termékként 7,2%-os hozammal 7,2 g etil-6-hidroxi-3-[( 1 H-imidazol-4-il)-metil]-2-metil-benzoátot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 42-45 *C. NMR (CDClj): 8 1,36 (3H, t), 2,34 (3H, s), 3,83 (2H, s), 4,37 (2H, q), 642 (1H, s), 6,70 (1H, d), 7,08 (1H, d),7,45 (1H, s), 10,0 (2H). NMR (CDClj): 8 1,40 (3H, t), 2,47 (3H, s), 3,88 (2H, s), 4,39 (2H, q), 6,62 (1H, d), 6,76 (1H, s), 7,12 (lH,d), 7,43 (1H, s), 10,0 (2H). 5. Metil-2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-4- -metil-benzoát-hidrogén-bromid előállítása 5.a)Metil-5-bróm-2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-4-metil-benzoát előállítása 95,6 g, 0,71 mól lH-imidazol-4-metanol-hidrogénkloridot szobahőmérsékleten részletekben hozzáadunk 87 g, 0,355 mól metil-5-bróm-2-hidroxi-4-metil-benzoát [T. M. Cresp és mtársai, J. Chem. Soc. Perkin I, (1973), 340] 900 ml tömény kénsavban készült oldatához. Az elegyet 234 órán át keverjük, majd óvatosan jégre öntjük, és a vizes fázist telített vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH-8-ra semlegesítjük. Ezután a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 1,4 kg szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklórmetán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kapott terméket 400 g szilikagélen ismét kromatografáljuk, eluensként diklór-metán, metanol és ammónia 95:5:04 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, így 2,4 g metil-5-bróm-2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4- il)-metil]-4-metil-benzoátot nyerünk, amely kellően tiszta ahhoz, hogy ebben az állapotában használjuk fel a következő reakciólépésben. NMR (DMSO): 8 2,43 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,96 (3H, s), 3,96 (2H, s), 6,62 (1H, s), 741 (1H, s), 7,87 (1H, s). 5.b)Metil-2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-4- -metil-benzoát-hidrogén-bromid előállítása 2,38 g, 13 mmól metil-5-bróm-2-hidroxi-3-[(lH- imidazol-4-il)-metil]-4-metil-benzoátot 70 ml metanolban oldunk, és szobahőmérsékleten, 0,7 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében, 420 kPa hidrogénnyomáson hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyből a katalizátort kiszűtjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. így 76%-os hozammal 1,83 g metil-2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-4-metilbenzoát-hidrogén-bromidot nyerünk. NMR (DMSO): 8 2,34 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,87 (1H, s), 7,13 (1H, s), 7,68 (1H, d), 8,86 (1H, s). A kapott terméket ebben az állapotában, további, tisztítás nélkül használjuk fel a megfelelő benzamid előállítására (4.14. példa). 2. Példa A (TV) általános képletű l-(lH-imidazol-4-il)-alkil-benzoesavak előállítása A) A megfelelő 1 -(lH-imidazol-4-il)-alkil-benzol-metanolok oxidálásával 1.2-hidroxi-3-[( lH-imidazol-4-il)-metil]-benzoesav (hidrogén-klorid) előállítása 1 g 2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzolmetanolt (amelyet az előzőekben említett 4 814 343 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 6.1. példája szerint állítunk elő) 74 g kálium-hidroxid jelenlétében 24 őrán át gondos keverés mellett 180 *C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és 10 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot tömény hidrogénkloriddal pH-3-4-re savanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, szárítjuk és forrásban lévő izopropil-alkohollal extraháljuk. Ezután az izopropil-alkoholt vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó kristályos anyagot 5 ml 1 n vizes hidrogén-kloridból átkristályosítjuk. így 58%-os hozammal 0,74 g 2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]benzoesav-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 257 *C (bomlik). NMR (DMSO): 8 4,08 (2H, s), 6,09 (1H, t), 7,37 (1H, d), 7,52 (1H, dd), 7,79 (1H, dd), 9,05 (1H, d). Elemzési eredmények a CuH10N2O3*HC1 képlet alapján: számított: C-51,87%, H-4,32%, N-11,0%; talált C-51,68%, H-4,03%, N-10,61%. A kapott vegyületet az l.A)4. példa kiindulási anyagaként használjuk fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
