203877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1H-imidazol-4-il)-alkil-benzamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 877 B 2 szült oldatához részletekben, a hőmérsékletet 10 'C alatt tartva hozzáadunk 8,81 g, 306 mmól nátrium-hidridet. Az elegyet 15 perc alatt 40 *C hőmérsékletre melegítjük, majd 43,45 g, 306 mmól metil-jodid 50 ml toluolban készült oldatát adjuk hozzá 3 óra alatt, az elegyet 40 ‘C hőmérséklet alatt tartva. Ezután az elegyet óvatosan 5 liter vízbe öntjük, és néhányszor etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist 500 ml térfogatra sűrítjük be, majd egymást követően vízzel, és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és hexán 50:50 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 60%-os hozammal 49,2 g metil-3-(2-klór-2-propenil)- 2-metoxi-benzoátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 107-110 °C/50 Pa (olaj). NMR (CDClj): 5 3,73 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,14 (1H, m), 5,32 (1H, m), 7,15 (1H, t), 7,47 (1H, dd),7,81 (1H, dd). 1. d) Metil-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-2-metoxi-benzoát előállítása 45,5 g, 189 mmól metil-3-(2-klór-2-propenil)-2- -metoxi-benzoát és 81,5 g, 378 mmól m-klór-perbenzoésáv 300 ml száraz kloroformban készült oldatát 150 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és a képződött csapadékot kiszűrjük. A szűrletet egymást követően telített vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az oldatot ezután nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban, 30 *C alatti hőmérsékleten lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot 300 ml vízmentes metanolban szuszpendáljuk, és 111,3 g, 1,32 mól finomra aprított nátrium-hidrogén-karbonáttal elegyítjük. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítjük, 137,6 g, 1,32 mól formamidin-acetátot adunk hozzá részletekben, óránként. 5,5 óra visszafolyató hűtő alatt való forralás után a metanolt vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 500 ml vízben felvesszük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán, etanol és ammónia 92,3:7:0,7 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 30%-os hozammal 13,8 g metil-3-[(lH-imidazol-4-il)metil]-2-metoxi-benzoátot nyerünk. NMR (DMSO): 8 3,73 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,78 (1H, s), 7,11 (1H, t), 7,24-7,73 (3H, m). A kapott terméket ebben az állapotában, további tisztítás nélkül használjuk fel a megfelelő sav előállítására [lásd a 2.B)1. példában]. Az alábbi vegyületeket a fenti B)l. módszerben leírt módon állítjuk elő: 2. Metil-2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzoát előállítása Ezt a vegyületet 3-(2-klór-2-propenil)-2-hidroxibenzoátból álütjuk elő 35,4%-os hozammal. Természetesen a B)l.c) lépésben alkalmazott metil-jodiddal végzett metilezési lépést kihagyjuk. A kapott termék olvadáspontja 153-154 *C. A kapott vegyület azonos az 1A)4. példában leírt vegyülettel. 3. Metil-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-2-n-propoxi-benzoát előállítása. A cím szerinti terméket 20%-os hozammal, olaj formájában nyerjük. A nyersterméket a megfelelő sav előállítására tisztítás nélkül használjuk fel (lásd a 2.B)2. példában). C. Friedel-Crafts reakcióval [d) eljárás] 1) Metil-5-terc-butil-2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzoát-hidrogén-klorid előállítása 50 g lH-imidazol-4-metanol-hidrogén-kloridot 60 g metil-5-terc-butil-2-hidroxi-benzoáttal 150 ml tömény kénsavban reagáltatunk 20 °C hőmérsékleten 21 órán át. Ezután a reakcióelegyet jéggel óvatosan megbontjuk. A kapott szilárd terméket kiszűrjük, kromatográfiásan tisztítjuk, majd hidrogén-kloriddá alakítjuk. így 2,8%-os hozammal 1,1 g metil-5-terc-butil-2-hidroxi-3- [(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzoát-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 185-186 °C. NMR (DMSO): 8 1,3 (9H, s), 3,45 (3H, s), 4,1 (2H, s), 7,3 (1H, s), 7,75 (2H, m), 9,0 (1H, s), 10.5- 13,0 (3H). 2. Metil-2,6-dihidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil)-benzoát előállítása 95,84 g, 0,57 mól metil-2,6-dihidroxi-benzoátot, 190 ml hangyasavat és 51,14 g, 0,38 mól lH-imidazol-4- metanol-hidrogén-kloridot elegyítünk. Az elegyet forralva 15 percen át hangyasav-víz azeotrópot desztillálunk le róla, majd 17 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, a feleslegben lévő metil-2,6-dihidroxi-benzoátot toluollal kiextraháljuk belőle, és a vizes fázist telített vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH«7-8-ra semlegesítjük. Ezután az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és ammónia 94:6:0,6 térfogatarányű elegyét alkalmazzuk. így 13%-os hozammal 14,8 g metil-2,6-dihidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzoátot nyerünk, amely termékmaradék oldószemyomokkal szennyezett NMR (DMSO): 8 3,72 (2H, s), 3,81 (3H, s), 6,33 (1H, d), 6,86 (1H, s), 7,06 (1H, d), 7,73 (1H, s), 9.5- 10,2 (3H). Instabilitására való tekintettel a kapott terméket ebben az állapotában, további tisztítás nélkül használjuk fel a megfelelő benzamid előállítására (4.9. példa). Az alábbi vegyületeket a fenti C)2. példa szerint állítjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
