203877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1H-imidazol-4-il)-alkil-benzamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 877 B 2 A) A megfelelő sav észterezésével [a) eljárás] 1) Etil-2-hidroxi-5-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzoát-hidrogén-klorid előállítása 3,1 g, 12,2 mmól 2-hidroxi-5-[(lH-imidazol-4-il)metil]-benzoesav-hidrogén-klorid 150 ml abszolút etanolban készült szuszpenzióját [amelyet a későbbiekben a 2.C) példában leírt módon készítünk], 0 *C hőmérsékleten, hidrogén-klorid-gáz átáramoltatásával telítjük. Az elegyet ezután visszafolyató hűtő alatt lassan forrásig hevítjük, és 10 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyről az oldószert lepároljuk, míg az észter kicsapódik. Az utóbbit kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 68%-os hozammal 2,3 g etil-2-hidroxi-5-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzoát-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 195-198 *C. NMR (DMSO): 8 1,34 (3H, t), 4,03 (2H, s), 4,37 (2H, q), 6,95 (1H, d), 7,40 (1H, s), 7,49 (1H, dd), 8,70 (1H, d), 9,12 (1H, s), 10,6 (lH,s). 2) Etil-2-hidroxi-3-[l-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzoát előállítása A cím szerinti vegyületet az előbbi 1) pontban leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-hidroxi-3-[l-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzoesavat alkalmazunk (amelynek előállítási módját a későbbiekben szereplő 2.A.2. példában ismertetjük). A reagáltatás befejezése után a rekcióelegyet tömény ammóniaoldat adagolásával semlegesítjük, az elegyből az ásványi sókat kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Eluensként diklórmetán és metanol 8:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 35%-os hozammal nyerjük az etil-2-hidroxi-3- [l-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzoátot. A vegyület hidrogén-klorid-sójának olvadáspontja 168 *C (etanoléter). Elemzési eredmények a C14H16N203»HC1 képlet alapján: számított C-56,66%, H-5,40%, N-9,44%; talált C-5648%, H-5,50%, N-9,21%. 3) Etil-2-hidroxi-3-[l-(lH-imidazol-4-il)-pentil]-benzoát előállítása 1,18 g (3,8 mmól) 2-hidroxi-3-[l-(lH-imidazol-4- il)-pentil]- benzoesav-hidrogén-kloridot (amelyet a későbbiekben következő 2.A)3. példában leírt módon állítunk elő) 15 ml trietil-ortoformiátban oldunk 1,2 g vízmentes montmorillonit K10 jelenlétében, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítjük. Ezután az elegyet szűrjük, vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot 150 g szilícium-dioxidon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként diklór-metán, metanol és ammónia 95:5:0,5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 0,213 g etil-2-hidroxi-3- [l-(lH-imidazol-4-il)-pentil]-benzoátot nyerünk. NMR (DMSO): 8 0,81 (3H, t), 1,0-1,29 (2H, m), 1,34 (3H, t), 1,77-2,0 (2H, m), 4,31-4,41 (3H, t+q), 6,77 (1H, s), 6,86 (1H, t), 7,46-7,50 (2H, d+s), 7,63 (1H, d). A kapott terméket ebben a formában, további tisztítás nélkül alkalmazzuk a megfelelő benzamid előállítására (4.15. példa). 4) Metil-2-hidroxi-3-[( 1 H-imidazol-4-il)-metil]-benzoát előállítása A cím szerinti vegyületet a fenti 2. pontban leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-hidroxi-3- [(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzoesav-hidrogén-kloridot alkalmazunk (amelynek előállítását a későbbiekben szereplő 2.A)1. példában mutatjuk be), és ezt a vegyületet metanolban szuszpendáljuk. A kapott termék olvadáspontja 153-154 ‘C. NMR (DMSO): 8 3,87 (2H, m), 3,91 (3H, s), 6,77 (1H, s), 6,87 (1H, t), 7,45 (1H, dd), 7,58 (1H, s), 7,69 (1H, dd), 10 (1H, s). B) Claisen-transzformáció révén [b) és c) eljárások] 1) Metil-3-[( 1 H-imidazol-4-il)-metil]-2-metoxi-benzoát előállítása 1 .a) Metil-2-(2-klór-2-propenil-oxi)-benzoát előállítása 304 g (2 mól) metil-2-hidroxi-benzoát, 25 g káliumjodid, 69 g, 0,5 mól kálium-karbonát és 69 g, 0,625 mól 2,3-diklór-propén 3 liter száraz acetonban készült szuszpenzióját 10 órán át visszafolyató hűtő alatt for-, raljuk. Eközben 2$ óra, 5 óra, valamint 1$ óra reaks cióidő eltelte után 69-69 g kálium-karbonátot és 69- 69 g 2,3-diklór-propént adagolunk a reakcióelegybe. A 10 óra reagáltatást követően a szuszpenziót szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátban felvesszük, és az oldatot egymást követően telített vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-kloríd-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban lepároljuk. így 87%-os hozammal 394 g metil-2-(2-klór-2-propenil-oxi)-benzoátot nyerünk. A kapott tennék fonáspontja 119 “C/130 Pa. 1 .b) Metil-3-(2-klőr-2-propenil)-2-hidroxi-benzoát előállítása 274,1 g (1,21 mól) metil-2-(2-klór-2-propenil-oxi)benzoátot 2 literes gömblombikba helyezünk, és argongázzal gondosan gáztalanítjuk. Az anyagot a lehető leggyorsabban 260 *C hőmérsékletre melegítjük. Ezen a hőmérsékleten hirtelen egy exoterm reakció megy végbe, aminek következtében a hőmérséklet 293 *C-ra emelkedik, a reakcióelegy forrni kezd és megfeketedik. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a terméket vákuumban desztilláljuk. így 88%-os hozammal 241,1 g etil-3-(2-klór-2- propenil)-2-hidroxi-benzoátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 109-110 'C/130 Pa. NMR (CDClj) 8: 3,71 (2H, s), 3,95 (3H, s), 5,17 (1H, m), 5,28 (1H, m), 6,90 (1H, t), 7,48 (1H, dd), 7,85 (lH,dd), 11,22 (lH,s). • 1 .c) Metil-3-(2-klór-2-propenil)-2-metoxi-benzoát előállítása 57,7 g, 255 mól metil-3-(2-klór-2-propenil)-2-hidroxi-benzoát 500 ml vízmentes dimetil-formamidban ké5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
