203877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1H-imidazol-4-il)-alkil-benzamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 877 B 2 A találmány tárgya eljárás új l-(lH-imidazol-4-il)-alkil-benzamid-származékok és gyógyászati célra elfogadható savaddíciós sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 24 829 számú európai szabadalmi leírásban olyan 4-benZil-lH-imidazolokat ismertetnek, amelyek benzilcsoportja a fenilgyűhín különféle helyettesítőket hordoz, ezek lehetnek hidrogénatomok, klór-, brómvagy fluoratomok, metil-, etil-, metoxi-, amino-, hidroxi- vagy nitrocsoportok. Ezekről a vegyületekről vérnyomáscsökkentő, fekélyt gátló, diuretikus, szedatív, analgetikus, gyulladásgátló és trankvilláns hatásokat írnak le. Az 58 047 számú európai szabadalmi leírásban hasonló 4-(fenil-alkil)-lH-imidazolokat ismertetnek, de ezek fenil-alkil-csoportban lévő alkilcsoportja 1-6 szénatomos; és a vegyületek többsége az imidazolgyűrűn egy további 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, vagy adott esetben helyettesített benzilcsoporttal helyettesített. Ezek a vegyületek antitrombotikus, vérnyomáscsökkentő, antimikrobiális és antifungális hatásúak. A 72 615 számú európai szabadalmi bejelentésben hasonló 4-benzil-lH-imidazolokat írnak le, de ezek benzilcsoportja alfa-helyzetben egy alkilcsoporttal helyettesített. A benzilcsoport a fenilgyűrű részen különféle helyettesítőket tartalmaz, ezek hidrogén- és halogénatomok, metil-, etil-, hidroxi- és metoxicsoportok, valamint két szomszédos szénatom között lévő metilén-dioxi-híd. Az ezekre a vegyületekre vonatkozó farmakológiái vizsgálatok vérnyomáscsökkentő, antitrombotikus és diuretikus hatásokat mutattak ki. A 4 814 343 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, amelyet jelen leírásunkba referenciaként építünk be, helyettesített lH-imidazolok leírását tartalmazza, amelyek közül a legjellemzőbbek a 2-hidroxi-3-[l-(lH-imidazol-4-il)-alkil]-benzol-metanolok. Ezek az lH-imidazolok szív-, agyi és szöveti antiischaemiás jellemzőkkel bírnak. Az lH-imidazoloknak olyan új körét ismertük fel és állítottuk elő, amelybe tartozó vegyületek nemcsak kiváló szív-, agyi és szöveti antiischaemiás jellemzőkkel bírnak, de a2-adrenerg-receptor-agonista hatással is bírnak. Ezek az új vegyületek többek között általában az ischaemia által kiváltott rendellenességek megelőzésére és kezelésére alkalmasak. Ezen rendellenességek közül a szorongás (angor) az akut miokardiális ischaemia klinikai kifejeződése, amely a miokardiális oxigénigény és a koronáriás keringés által biztosított oxigénellátás közötti pillanatnyi egyensúlyhiány eredménye, és amely egyensúlyhiány igen súlyos esetekben miokardiális infaiktushoz vezethet. Ezért a találmány szerint előállított új vegyületek különösen alkalmasak angina pectoris és miokardiális infarktus kezelésére. A vegyületek agyra kifejtett antiischaemiás tulajdonságai alkalmassá teszik ezeket az agyi érrendszer bármely eredetű károsodásából (trombózis, infarktus) származó funkcionális és neurológiai rendellenességek megelőzésére és kezelésére, anélkül, hogy szedatív hatást is kifejtenének. Ezenkívül számos kísérleti megfigyelés, például a tríciummal jelzett klonidinnel ([3H] klonidin) való kicserélődésre vonatkozó mérések, amelyeket ct-adrenerg-receptor-készítményekkel végeztünk, valamint izolált szerveken végzett farmakológiai vizsgálatok arra a következtetésre vezettek, hogy az új vegyületek erős ctj-adrenerg-receptor-agonista aktivitással bírnak. Ez az aktivitás a-yohimbinnel gátolható, ami a találmány szerint előállított új vegyületek ctj-adrenoceptoragonistaként való osztályozását teszi lehetővé. Ezek a tulajdonságok mutatkoznak meg a plazma- és vizelet-katecholamin-szint-növekedés helyreállításában is, amely növekedés a farmakológiai modellekben reprodukált bizonyos patológiás állapotok következménye. A fentiek következtében a találmány szerint előállított vegyületek előnyös terápiás hatással bírnak olyan betegségek kezelésében, amelyek a katecholaminszint rendellenes növekedéséből erednek, illetve attól roszszabbodnak, például a pheochromocytoma, a szív-vérpangás, a csökkent érreaktivitás (Raynaud-féle kór, migrén vagy a szívkoszorú-verőér görcse), asztma és más atópiás rendellenességek, glaukóma, orrban jelentkező pangás, fejfájás, feszültség, stressz, szorongás, és más pszichiátriás rendellenességek, például mániás elmezavar, depressziók és memóriagyengülés [H. J. MOTULSKY és P. A. INSEL; N. Engl. J. Med. 307,18-29, (1982), és A. DENARO és mtsai, Acta Psychiatr, Scand. 320,20-25 (1985, Suppl. 72)]. Ugyancsak az c^-adrenoceptor-agonista tulajdonságok teszik alkalmassá a találmány szerint előállított vegyületeket a gyomor- és bél-hiperszekrécióval kapcsolatos rendellenességek kezelésére [J. D. DIJOSEPH és mtsai, Life Sei. 35, 1031-1042, (1984)], valamint a toxikomániával kapcsolatos elvonási tünetegyüttes kezelésére, legyen az alkoholtól, dohánytól vagy opiát jellegű anyagoktól való elvonás eredménye [G. LAGRUE, Rev. Prat, Médecine générale, 1987, No. 9. (november 23.) 15-17.]. Várható, hogy a találmány szerint előállított vegyületek ct2-adrenoceptor-agonista tulajdonságaik folytán ugyancsak jótékony hatásúak lehetnek a lipid- és glükozid-metabolizmus rendellenességeinek kezelésében [M. C. HOUSTON és mtsai, Clin. Rés. 35, (1) 17A (1987)]. Azt találtuk továbbá, hogy a találmány szerint előállított vegyületek diuretikus, gyulladásgátló és vérnyomáscsökkentő hatása sem jelentéktelen. A találmány szerint előállított új vegyületek az (I) általános képletű helyettesített l-(lH-imidazol-4-il)-alkil-benzamidok - a képletben Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, monohidroxi-(l-4 szénatomos alkil)csoport, aminocsoport vagy hidroxilcsoport, R* jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino- vagy piperidinocsoportot alkotnak, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
