203877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1H-imidazol-4-il)-alkil-benzamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 877 B 2 Rj jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és Rí jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1- 4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az R5 és Rfi helyettesítőknek legalább az egyike hidrogénatomtól eltérő jelentésű-és a fenti vegyűletek gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sói. Ha a molekula aszimmetriás szénatomot tartalmaz, az (I) általános képletű vegyűletek racém elegyek formájában vagy az enantiomerek valamelyik formájában vannak jelen. Ezek előállítása ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik. A találmány szerint előállított vegyűletek közül előnyösek:- a 2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamid és hidrogén-klorid-sója;- a 2-hidroxi-3-[l-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzamid és hidrogén-klorid-sója;- a 2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metü]-N-metil-benzamid és hidrogén-klorid-sója;- a 2,6-dihidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamid és hidrogén-klorid-sója;- a 2-hidroxi-3-[(ÍH-imidazol-4-il)-metil]-6-metü-benzamid és hidrogén-klorid-sója;- a 2-hidroxi-5-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamid; - a 2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzohidrazid; - a (+)-2-hidroxi-3-[l-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzamid és hidrogén-klorid-sója. A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű l-(lH-imidazol-4-il)-alkil-benzamidok gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóinak előállítása is. Ezen sók előállítására alkalmas savak például a szervetlen savak, így a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav és foszforsav, valamint szerves savak, például ecetsav, citromsav, boikősav, benzoesav, szalicilsav és male insav. Az (I) általános képletű l-(lH-imidazol-4-il)-alkilbenzamid-származékok egy általános eljárással állíthatók elő, amely szerint egy (II) általános képletű alkil-1- (lH-imidazol-4-il)-alkil-benzoátot - a képletben Ri, R2, Rj és R< jelentése az előzőekben megadott, R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - egy (III) általános képletű nitrogéntartalmú vegyülettel reagáltatunk - a képletben R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott. A reagáltatást általában légköri nyomáson, vagy ezt meghaladó nyomáson autoklávban végezzük alkoholos oldószerben, például metanolban vagy etanolban, vagy a kiindulási anyagként alkalmazott nitrogéntartalmú vegyület nagy feleslegében, szobahőmérséklet és a reakcióelegy visszafolyási hőmérséklete között, adott esetben nátrium-metoxid-katalizátor jelenlétében. Egy speciális eljárás szerint, amellyel az olyan (I) általános képletű l-(lH-imidazol-4-il)-alkil-benzamidszármazékok állíthatók elő, amelyekben Rj jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és R« jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és az R, és R6 helyettesítők közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő, egy (IV) általános képletű l-(lH-imidazol-4-il)-alkil-benzoesav-származékot - ahol Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Rj és R« jelentése az előzőekben megadott - egy (ül) általános képletű nitrogéntartalmú vegyülettel reagáltatunk - a képletben Rj és R« jelentése az előzőekben megadott A reakció végrehajtására a reagáltatást megelőzően a (IV) általános képletű kiindulási savat ismert módon aktiváljuk, ismert reagensek, például alkil-halogén-formiát, előnyösen etil-klór-formiát alkalmazásával. A reagáltatást általában 0 °C körüli hőmérsékleten, inert oldószerben, például diklór-metánban vagy acetonitrüben végezzük egy segédbázis, például trieül-amin alkalmazásával. Egy további eljárás szerint az olyan (I) általános képletű 1 -(1 H-imidazol-4-il)-alkü-benzamid-származékok, amelyekben Rí, Rj és Rt jelentése hidrogénatom, Rj jelentése hidroxücsoport, és *■ R« jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, előállíthatok egy (V) általános képletű 2-hidroxi-3- -[l-(lH-imidazol-4-il)-alkü]-benzonitril - a képletben- R2 és Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport- ^ savas közegben való hidrolizálásával is. A hidrolizálást általában mintegy 80 térfogat%-os vizes kénsavoldattal végezzük 60-75 *C hőmérsékleten néhány órán át. Más eljárás szerint végezhetjük a hidrolizálást nyomnyi vizet tartalmazó vízmentes metil-alkoholban, amelyen hidrogén-klorid-gázáramot buborékoltatunk át. Az in situ képződő imidát köztiterméket nem izoláljuk, hanem melegítéssel azonnal amiddá alakítjuk. A gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sók az (I) általános képletű l-(lH-imidazol-4-U)-alkü-benzamidszármazékokból ismert eljárásokkal állíthatók elő. Az olyan (I) általános képletű vegyűletek, amelyekben R2 jelentése alkilcsoport, és amelyek ennek eredményeként racém elegy formájában lehetnek jelen, ismert eljárásokkal választhatók szét optikai enantiomerjeikké, például a racém elegyhez adott optikailag aktív savakkal alkotott diasztereoizomer sók frakciónál! kristályosításával vagy a racém elegynek királis hordozón való kromatografálásával, például olyan szilícium-dioxidon való kromatografálással, amelyen marha-szérum-albumin (BSA) van kovalensen kötve, vagy egy a-glikoprotein vagy ß-ciklodextrin-tartalmú fázis alkalmas erre a célra. Az enantiomerek elválasztásának javítására szükséges lehet, hogy az anyagot a kromatográfiás oszlopon többször egymás után átengedjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
