203873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített alkánkarbonsavamidok és származékaik és az e vagyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 873 B 2 esetén diasztereomerben feldúsult (Va) általános képlett! vegyiiletet nyerhetünk és a királis benzilcsoportot eltávolítva (pl. palládium-szén katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel) R4 helyén hidrogénatomot és R5 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó, enantiomerben feldúsult (Va) általános képletű aminhoz jutunk. Az (ss) lépés szerint a (Via) általános képletű azidot oldószerben (előnyösen kis szénatomszámú alkanol' ban) oldjuk és nemesfém-katalizátor (pl. palládiumszén vagy platina-oxid) jelenlétpében 1-5 atm. hidrogén-nyomás alatt hidrogénezzük. Az átalakulás során a (Via) általános képletű vegyületben levő, az azidocsoportot hordozó szénatom kiralitása nem változik. A megfelelő (Va) általános képletű vegyülethez jutunk. A XV. reakciósémában Hét, A és R5 jelentése a fent megadott; Rg, jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; Rj4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és R15 jelentése kis szénatomszámú alkil-, aril- vagy arü-(kis szénatomszámú alkil)csoporL A XV. reakcióséma (tt) lépése során egy (XLIIa) általános képletű karbonil-származékot (ezek ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő) valamely alkilidén-triaril-foszforánnal reagáltatunk, inert oldószerben (előnyösen tetrahidrofuránban, dimetilszulfoxidban vagy dietil-éterben), -80 *C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. Az (uu) lépés szerint egy (XLVI) általános képletű nitrilt erős ásványi sav (előnyösen kénsav) és kevés víz jelenlétében reagáltatunk egy (XLV) általános képletű vegyülettel. Az (vv) lépés szerint a (XLVII) általános képletű vegyületet a megfelelő (Vb) általános képletű aminná hidrolizáljuk. A hidrolízist — R15 helyén 2-nitrobenzil-csoportot tartalmazó vegyületek esetében — előnyösen katalitikus redukcióval, pl. palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogén-nyomás alatt katalitikus redukcióval és a maradék oldószer nélkül vagy oldószer (pl. ecetsav) jelenlétében történő hevítésével végezhetjük el. A XVI. reakciósémában Hét, R5, Rn, A’, Q és g jelentése a fent megadott; R10 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, R16 jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy arilcsoport és w értéke 0-3. A XVI. reakcióséma (ww) lépése szerint valamely (XLVHI) általános képletű vegyületből (ezek ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő) képezett di-lítium-sót (ezt pl. lítium-diizopropil-amiddal történő kezeléssel képezhetjük) valamely (XLIVa) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; ezek szintén ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. A reakciót megfelelő inert oldószerben (pl. tetrahidrofuránban) végezhetjük el és a megfelelő, R10 helyén hidrogénatomot tartalmazó (LII) általános képletű vegyületet kapjuk. Egy R5 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot és R10 helyén hidrogénatomot tartalmazó (LII) általános képletű vegyületet enantiomer-tiszta királis aminnal (pl. cinkonin, brucin, a-metil-benzil-amin stb.) történő reagáltatással sóvá alakíthatunk és ily módon rezolválhatunk. A tiszta diasztereomer sókat megfelelő oldószerből (pl. kis szénatomszámú alkanolból) végzett frakcionált kristályosítással állíthatjuk elő. A királis, enantiomer-tiszta, R10 helyén hidrogénatomot tartalmazó (LII) általános képletű karbonsavat sójából szokásos módszerekkel (pl. vizes savas oldatból történő extrakcióval) nyerhetjük ki. Az (xx) lépésben egy (XLIX) általános képletű heteroaromás karboxaldehidet (ezek ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő) valamely (L) általános képletű (karboxi-alkilidén)-triaril-foszforánnal reagáltatunk. Az (L) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. A reakciót megfelelő oldószerben (pl. tetrahidrofurán, diklór-metán, metanol vagy dimetil-szulfoxid) végezzük el és a megfelelő (LI) átlalános képletű vegyületet kapjuk. Az (yy) lépés szerint az (LI) általános képletű vegyületet megfelelő katalizátor (pl. palládium-szén vagy platina-oxid) jelenlétében, megfelelő oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanolban), 1-5 atm. hidrogén-nyomás alatt, a számított mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A megfelelő (LII) általános képletű vegyületet kapjuk. A (zz) lépés szerint a (LH) általános képletű vegyületet karbonsavaknak és észtereknek a megfelelő primer amidokká történő átalakítására használatos módszerekkel alakítjuk a megfelelő (Lili) általános képletű amiddá. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy egy R10 helyén hidrogénatomot tartalmazó (LII) általános képletű vegyületet tionil-kloridos kezeléssel savkloriddá alakítunk, amelyet fölös mennyiségű ammóniával reagáltam nyerjük a megfelelő (Lili) általános képletű vegyületet. Más eljárás szerint R10 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (LII) általános képletű vegyületet fölös mennyiségű ammóniával, adott esetben segédoldószer (pl. kis szénatomszámú alkohol) jelenlétében, -33 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten reagáltatunk. A reakciót szükség esetén nyomásálló berendezésben hatjuk végre. Az (aaa) lépés szerint a (LIII) általános képletű vegyületet redukálószerrel (pl. boránnal tetrahidrofuránban) kezeljük, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 4-24 órán át vagy a reakció teljesséválásáig. A megfelelő (Ve) általános képletű vegyülethez jutunk. kA (bbb) eljárás szerint a megfelelő észterből hidrolízissel előállított, R10 helyén hidrogénatomot tartalmazó (LII) általános képletű karbonsavat kis szénatomszámú alkanol jelenlétében Curtius-átiendeződésnek vetjük alá. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy az R10 helyén hidrogénatomot tartalmazó (LII) általános képletű karbonsavat savmegkötőszer (pl. trietil-amin stb.) és fölös mennyiségű kis szénatomszámú alkanol vagy fenol jelenlétében 1 ekvivalens difenilfoszforil-aziddal kezelünk és ily módon a megfelelő (LIV) általános képletű vegyülethez jutunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
