203873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített alkánkarbonsavamidok és származékaik és az e vagyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 873 B 2 en. A kapott (XL) általános képletű vegyületet a szintézis következő lépésében közvetlenül felhasználhatjuk. Az (mm) lépés során a (XL) általános képletű acetilén-származékot inert oldószerben (pl. kis szénatomszámő alkanolban) oldjuk és megfelelő katalizátor (pl. palládium-szén, platina-oxid stb.) jelenlétében, 1-5 atm. hidrogén-nyomáson, előnyösen szobahőmérsékleten, a redukció teljesséválásáig hidrogénezzük. Egy R5 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (XLI) általános képlet vegyületet szokásos módszerekkel rezolválhatunk, pl. királis sav észterévé történő átalakítás, majd kromatográfiás szétválasztás, végül észter-hidrolízis útján. Az (oo) lépésben a (XLI) általános képletű alkoholt valamely alkil- vagy arilszulfonil-halogeniddel (pl. metánszulfonil-kloriddal vagy p-toluolszulfonil-kloriddal) reagáltatjuk, proton-akceptor (pl. piridin vagy trietil-amin) jelenlétében. A reakció során olyan (XLI V) általános képlet- vegyületet kapunk (mely képletben Q jelentése alkil- vagy arilszulfonil-oxi-csoport) amely a kiindulási (XLI) általános képletű alkohollal azonos abszolút kiralitású. Alternatív eljárás szerint oly módon járhatunk el, hogy a (XLI) általános képletű vegyületet alkoholoknak halogenidekké történő átalakítására képes ágenssel (pl. tionil-kloriddal) reagáltatunk, proton-akceptor (pl. piridin) jelenlétében. A reakciót addig végezzük, míg a Q helyén klórvagy brómatomot tartalmazó (XLIV) általános képletű vegyületté történő átalakulás teljessé válik. A kapott (XLIV) általános képletű vegyületet általában nem izoláljuk, hanem a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk. Az (rr) lépés szerint a (XLIV) általános képlet vegyületet alkálifém-aziddal (pl. nátrium-aziddal) reagáltatjuk, poláros inert oldószer (pl. dimetil-formamid, N-metil-pirrolidinon, dimetil-szulfoxid stb.) jelenlétében, szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten, az azid-képződés teljessé válásáig. Az átalakulás során a (XLIV) általános képletű vegyületben a Q csoportot hordozó szénatom kiralitása általában megfordul. A (qq) lépés szerint a (XLIV) általános képletű vegyületet valamely amin anion ekvivalenssel reagáltatjuk, amelyből a védőcsoport eltávolításával (Va) általános képletű aminhoz jutunk. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a (XLVI) általános képletű vegyületet alkálifém-ftálimiddel (pl. kálium-ftálimiddel) reagáltatjuk, poláros aprotikus oldószerben (pl. dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, N-metil-pirrolidinonban stb.) kb. 60-120 °C-os hőmérsékleten, a reakció teljesséválásáig. A kapott Q helyén ftálimido-csoportot tartalmazó (XLIV) általános képletű közbenső terméket szokásos módon alakítjuk a megfelelő (Va) általános képletű vegyületté, pl. hidrazinnal kis szénatomszámú alkanolban vagy metil-aminnal polros aprotikus oldószerben (pl. dimetil-formamidban) történő kezeléssel. Alternatív módszer szerint a (XLIV) általános képletű vegyületet valamely primer aminból leszármaztatható perfluor-alkilszulfonamiddal (pl. N-alkil-trifluor-metánszulfonamiddal) reagáltatjuk, poláros aprotikus oldószerben (pl. acetonban, dimetilformamidban, dimetil-szulfoxidban stb.), valamely bázis (pl. alkálifém-hidroxidok vagy alkálifém-hidridek, mint pl. nátrium-hidrid) jelenlétében, szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten. Királis (XLIV) általános képletű vegyületek felhasználása esetén a Q csoportot hordozó szénatom kiralitása általában megfordul. Az (nn) lépés során valamely (XLI) általános képletű alkoholt a megfelelő (XLII) általános képletű karbonil-származékká oxidálunk. E reakcióhoz reaktánsként előnyösen króm-alapú oxidálószereket (pl. piridinium-klór-kromátot) alkalmazhatunk. Előnyösen a K. Omura és D. Swem Tetrahedron 34,1651 /1978/) által leírt módon járhatunk el, amelynek során valamely acil-halogenid (pl. oxalil-klorid) kis fölöslegét inert halogénezett szénhidrogén oldószerben (pl. diklórmetánban) oldjuk, ezután -50 °C és -80 'C közötti hőmérsékletre hűtjük, fölös mennyiségű dimetil-szulfoxidot adunk hozzá, 15-30 percen át keverjük, majd egy ekvivalens (XLI) általános képletű alkoholt adunk hozzá. További 15-30 perc elteltével fölös mennyiségű trietil-amint adunk hozzá, miközben a reakcióhőmérséklet -50 °C és -80 “C között tartjuk, majd a reakciőelegyet 15-60 percen át melegedni hagyjuk, végül a reakciót víz és fölös mennyiségű szervetlen bázis hozzáadásával leállítjuk. A megfelelő (XLII) általános képletű karbonil-vegyületet nyerjük. A (pp) lépés során a (XLII) általános képletű karbonil-vegyületet valamely (XLIII) általános képletű aminnal (ezek ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő) reagáltatjuk. A keletkező Schiffbázist megfelelő redukálószerrel redukálva a megfelelő (Va) általános képletű aminhoz jutunk. A reakciót egy vagy két lépésben végezhetjük el. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a (XLII) általános képletű vegyületet nagy fölöslegben hozzáadott (XLIII) általános képletű aminnal és ekvivalens mennyiségű gyenge szerves savval (pl. ecetsavval) reagáltatjuk, redukálószer (pl. nátrium-ciano-bór-hidrid) jelenlétében, megfelelő oldószerben (előnyösen kis szénatomszámú alkanolban, pl. metanolban) szobahőmérsékleten. A reakciót a kiindulási anyag elfogyásáig folytatjuk. Más módszer szerint a (XLIII) általános képletű amin és a (XLII) általános képletű karboxil-vegyület aromás oldószerrel képezett elegyét víz-elválasztóval felszerelt berendezésben a vízképződés teljesséválásáig hevítjük. A kapott Schiff-bázist megfelelő katalizátor (előnyösen Raney-nikkel) jelenlétében, 1-5 atm. hidrogén-nyomás alatt hidrogénezzük és ily módon a megfelelő (Va) általános képletű amint kapjuk. Rj helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot és R4 helyén királis csoportot tartalmazó vegyületek felhasználása esetén a kapott (Va) általános képletű amin az egyik diasztereomerben feldúsult lehet így pl. R4 helyén királis benzilcsoportot (pl. R-a-metil-benzil-csoportot) és R5 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot (pl. metilcsoportot) tartalmazó vegyületek felhasználása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
