203873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített alkánkarbonsavamidok és származékaik és az e vagyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 873 B 2 egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá: (i) valamely (Id) vagy (If) általános képletű vegyületet (mely képletben Rj, R2, R3> R5, R6, XA, Hét, m és t jelentése a fent megadott és R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport) redukálószerrel reagáltatunk; vagy (ii) R4 helyén 1-7 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (le) általános képletű vegyületet (mely képletben Rj, R2, R3, R5, Rg,XA, Hét, m és t jelentése a fent megadott) acilezőszerrel reagáltatunk; és/vagy (iii) egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk. Az I. reakciósémán Rj, R2, R3, R4, Rj, Rg,XA, Hét, m és t jelentése a fent megadott; Rg jelentése kis szénatomszámú alkil-, aril-(kis szénatomszámú alkil)vagy arilcsoport. Az I. reakcióséma (a) lépése szerint egy (II) általános képletű karbonsavat (ezek ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő) savkloriddá alakítunk, megfelelő ágenssel (előnyösen oxalil-kloriddal vagy tionil-kloriddal) inert oldószerben (előnyösen diklór-metánban vagy toluolban), -80 ‘C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten történő reagáltatással. A kapott (ül) általános képletű vegyületet az oldószer elpárologtatósával izolálhatjuk. A (c) lépés szerint egy (III) általános képletű savkloridot valamely (V) általános képletű aminnal reagáltatunk. Az (V) általános képletű aminok ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. A reakciót tercier aminok (pl. előnyösen trietil-amin) jelenlétében, inert oldószerben (pl. diklór-metánban vagy toluolban), -80 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A (b) lépés szerint egy (II) általános képletű alkénkarbonsavat tercier amin (előnyösen trietil-amin) jelenlétében, inert oldószerben (előnyösen dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban), -20 ’C és 10 *C közötti hőmérsékleten klór-hangyasav-alkil-észterrel reagáltatunk. A (d) lépés során a kapott (IV) általános képletű vegyes anhidridet in situ reagáltatjuk egy (V) általános képletű aminnal, -20 *C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A II. reakciósémában R,, R2, R3, R4, R5, Rg, XA, Hét, m és t jelentése a fent megadott és R§ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkil-, trihalogén-alkil- vagy nitrocsoport. AII. reakcióséma (e) lépése szerint egy (II) általános képletű karbonsavat valamely (VI) általános képletű fenollal reagáltatunk. A (VI) általános képletű fenolok ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. A (II) és (VI) általános képletű vegyület reakcióját kapcsoló ágens (előnyösen diciklohexilkarbodiimid) jelenlétében, inert oldószerben (pl. diklór-metánban, dietil-éteiben vagy dimetil-farmamidban stb.), -80 "C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az (f) lépés szerint egy (VII) általános képletű észtert inert oldószerben (előnyösen tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben), -80 'C és 100 *C közötti hőmérsékleten reagáltatunk valamely (V) általános képletű aminnal. Kiindulási anyagként előnyösen Rg helyén nitrocsoportot tartalmazó (VI) általános képletű fenolt alkalmazhatunk. A (g) lépés szerint valamely (II) általános képletű karbonsavat megfelelő kapcsoló ágens (pl. diciklohexilékarbodiimid) és adott esetben promotor (pl. 1-hidroxi-benzotriazol) jelenlétében, poláros aprotikus oldószerben (pl. dímetil-formamidban vagy piridinben) reagáltatunk egy (V) általános képletű aminnal, -10 ’C és 80 *C közötti hőmérsékleten. A IV. reakcióséma szerint Rj, 1^, R3, R5, R6, XA, Hét, m és t jelentése a fent megadott és R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. A IV. reakcióséma (i) lépése szerint valamely (Id) általános képletű vegyületet redukálószerrel — előnyösen nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumíniumhidriddel — reagáltatunk, inert oldószerben (pl. toluolban) szobahőmérséklet és 100 “C közötti hőmérsékleten. A (j) lépés során valamely (le) általános képletű amint az R7-CO- általános képletű csoport bevitelére képes acilezőszerrel (pl. acil-halogeniddel) reagáltatunk, inert oldószerben (pl. toluolban), savmegkötőszer (pl. trietil-amin) jelenlétében, -50 *C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (If) általános képletű vegyületek előállítása esetén az acilezést hangyasavval, inert oldószerben (előnyösen toluolban), a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben hajtjuk végre. Egy (If) általános képletű vegyületet az (i) lépésnél ismertetett módon és ott leírt reakciókörülmények között egy (lg) általános képletű vegyületté alakíthatunk. Az V. reakciósémában Rj, R2, R3 és t jelentése a fent megadott és R10 és Rn jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú cikloalkil- vagy arilcsoport. Az V. reakcióséma (1) lépése szerint egy (X) általános képletű foszfono-acetát-triésztert (ezek ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő) erős bázis (előnyösen nátrium-hidrid vagy nátrium-amid) segítségével, inert oldószerben (előnyösen dimetilszulfoxidban, dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban) a megfelelő karbanionná alakítunk 0-80 ‘C-os hőmérsékleten és a kapott karbaniont in situ egy (VIII) általános képletű karbonil-vegyülettel reagáltatjuk. A (k) lépés szerint egy (VIII) általános képletű karbonil-vegyületet (ezek ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő) valamely (IX) általános képletű (karboxi-alkilidén)-triaril-foszforánnal reagáltatunk, megfelelő oldószerben (pl. dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban), -20 ‘C és 80 "C közötti hőmérsékleten. A VI. reakciósémában Rj és R2 jelentése a fent megadott és R’3 jelentése hidrogénatom. A VI. reakcióséma (m) lépése szerint szerint valamely (XI) általános képletű karboxaldehidet (ezek is5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
