203873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített alkánkarbonsavamidok és származékaik és az e vagyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 873 B 2 mert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatok elő) malonsavval reagáltatunk, aprotikus poláros bázikus oldószerben (pl. piridinben), adott esetben katalitikus mennyiségű szekunder amin (pl. pirrolidin vagy morfolin) jelenlétében, 50 °C és 110 'C közötti hőmérsékleten. A VII. reakciósémában R2, R3, R10 és Rn jelentése a fent megadott. A VII. reakcióséma (n) lépése szerint valamely (Villa) általános képlet karboxaldehidet valamely (XII) általános képletű (karbalkoxi-alkilidén)-triaril-foszforánnal reagáltatunk. A (XII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. A (Villa) és (XII) általános képletű vegyület reakcióját megfelelő oldószerben, -20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Reakcióközegként aprotikus oldószereket (előnyösen diklór-metánt, széntetrakloridot vagy dimetil-formamidot) alkalmazva olyan izomer-keveréket kapunk, amely a frissen kialakított kettőskötés vonatkozásában az (E)-izomert 10:1 arányban tartalmazza. Amennyiben reakcióközegként protikus oldószert (előnyösen metanolt vagy etanolt) alkalmazunk, nagyobb arányban (Z)-izomert tartalmazó izomer-keveréket kapunk. A kapott (XlIIa) általános képletű vegyületet szükség esetén szokásos módszerekkel (pl. kristályosítás, kromatográfia stb.) az (E)- és (Z)-izomerre szétválaszthatjuk. Az (o) lépésben egy (XlIIa) általános képletű karbonsav-észtert fölös mennyiségű alkálifém-hidroxiddal oldószer-elegyben (előnyösen metanol és víz vagy etanol és víz elegyében), szobahőmérséklet és 85 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk. A VIII. reakciósémában X! és X2 jelentése a fent megadott. A VIII. reakcióséma (p) lépése szerint egy (XIV) általános képletű tiofenolátot (ezek ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő) valamely (XV) általános képletű bróm-metil-ketonnal reagáltatunk (ezek szintén ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő). A reakciót megfelelő oldószerben (pl. vízben) -20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A (g) lépésben a (XVI) általános képletű kapott vegyületet erős ásványi savval (előnyösen kénsavval) - 40 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten kezeljük. Az (r) lépés során a kapott (XVIII) általános képletű benzo[b]tiofént Vilsmeier-reagenssel (szokásos módon foszfor-oxi-klorid és dimetil-formamid reakciójával állítjuk elő) reagáltatjuk, dimetil-formamidban mint oldószerben, -20 °C és 50 "C közötti hőmérsékleten. A közbenső termékként keletkező imint oly módon alakítjuk a (VlIIb) általános képletű karboxaldehiddé, hogy a reakcióelegyet fölös mennyiségű alkálifém -h idroxid-oldattal (pl. nátrium-hidróxiddal) kezeljük, 50 °C és 120 'C közötti hőmérsékleten. AIX. reakciősémában Xj, X2, X3 és X4 jelentése a fent megadott. AIX. reakcióséma (s) lépése szerint valamely (XVIIla) illetve (XVIIIb) általános képletű karbonil-vegyületet (ezek ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő) a megfelelő alkil- vagy aril-magnéziumhalogeniddel vagy alkil-lítium- vagy aril-lítium-vegyülettel reagáltatunk, inert oldószerben (pl. dietiléterben vagy tetrahidrofuránban), -80 'C és 65 'C közötti hőmérsékleten. Az (r) lépés szerint — amelyet a VEI. reakcióséma (r) lépésével azonos módon végzünk el — a megfelelő (VIIIc) illetve (Vilid) általános képletű karboxaldehidet állítjuk elő. A (t) lépésben valamely (Vilid) általános képletű dihidro-naftalin-származékot dehidrogénezőszerrel (pl. tetraklór-l,4-benzokinonnal vagy 2,3-diklór-4,5-diciano-l,4-benzokinonnal) megfelelő oldószerben (pl. benzolban, toluolban vagy tercier butanolban) történő kezeléssel szobahőmérséklet és 100 “C közötti hőmérsékleten reagáltatunk. A X. reakciósémában Xj és X2 jelentése a fent megadott. A X. reakcióséma (u) lépése szerint valamely (XXI) általános képletű oc-kl0r-ß-keto-nitrilt valamely (XX) általános képlet N-metil-anilinnel reagáltatunk. A (XX) és (XXI) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. A (XX) és (XXI) általános képletű vegyület reakcióját megfelelő oldószerben (előnyösen metanolban vagy etanolban) 50 'C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A (v) lépés során a (XXII) általános képletű vegyületet erős savval (előnyösen trifluor-ecetsavval) kezeljük, 0-40 °C-os hőmérsékleten és ily módon a megfelelő (XXIII) általános képletű vegyülethez jutunk. Az (x) lépés szerint a (XXIII) általános képletű nitrilt redukálószerrel (előnyösen diizobutil-alumíniumhidriddel) reagáltatjuk, inert oldószerben (pl. benzolban vagy toluolban) -40 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A közbenső termékként keletkező imint ásványi sav híg oldatával (pl. híg kénsavval) kezelve a megfelelő (Vilii) általános képletű karboxaldehdet nyerjük. A XI. reakciősémában R2 és R10 jelentése a fent megadott. A XI. reakcióséma (y) lépése szerint egy (XXIV) általános képletű karbonsav-észtert (ezek ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő) fölös mennyiségű alkálifém-hidroxiddal reagáltatunk, oldószer-elegyben (előnyösen metanol és víz vagy etanol és víz) elegyében szobahőmérséklet és 85 'C közötti hőmérsékleten. A (z) lépés szerint a (XXV) általános képletű karbonsavat redukálószerrel (pl. boránnal), tetrahidrofuránban, -10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten történő reagáltatással a megfelelő (XXVI) általános képletű alkohollá alakítunk. Az (aa) lépés szerint a (XXVI) általános képletű alkoholt a megfelelő (Villa) általános képletű karboxaldehiddé oxidáljuk. Az átalakítást előnyösen K. Omura és D. Swem módszerével [Tetrahedron 34, 1651 (1978)] végezhetjük el. Ennek során az alkoholt oxalilklorid és dimetil-szulfoxid reakciójával készített rea-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
