203873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített alkánkarbonsavamidok és származékaik és az e vagyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 873 B 2 után a két izomer vegyületet kapjuk (7,2 g illetve 2,7g). A fő komponens hexános kristályosítása után tiszta 4-acetoxi-1 -butil-7-metoxi-2-naftalin-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 70-71,5 *C. A kisebb mennyiségben levő polárosabb izomer hexános kristályosítása után kapott 4-acetoxi-l-butil-5- metoxi-2-naftalin-karbonsav-etil-észter 86-88 °C-on olvad. b) 3,3 g 4-acetoxi-l-butil-5-metoxi-2-naftalin-karbonsav-etil-észter és 35 ml 1,05 mólos etanolos hidrogén-klorid oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett másfél órán át forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék hexános kristályosítása után 2,5 g l-butil-4-hidroxi-5-metoxi-2-naftalin-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 80-82 "C. c) 1,03 g kálium-tercier-butilátot 2,4 g l-butil-4-hidroxi-5-metoxi-2-naftalin-karbonsav-etil-észter és 1,55 g 5-klór-l-fenil-lH-tetrahol 20 ml dimetilformamiddal képezett oldatához adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 75 percen át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 150 ml diklór-metán és 75 ml víz között megosztjuk. Az elválasztott vizes réteget diklór-metánnal újraextraháljuk, minden szerves extraktumot vízzel mosunk, majd a szerves extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermék dietil-éter/hexán elegyből történő kristályosítása után 2,15 g l-butil-5-metoxi-4- [(1 -fend-1 H-tetrazol-5-il)-oxi] -2-naftalin-karbon sav-etil-észtert kapunk, op.: 144-146 'C. A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószer-elegyből végzett átkristályosítás után 145-146 °C-on olvad. d) 1 -butil-5-metoxi-1 - [(1 -fenil-1 H-tetrazol-5 -il)-oxi ]-2-naftalin-karbonsav-etil-észter 25 ml tetrahidrofurán és 75 ml etanol elegyével képezett oldatát 1,3 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 50 °C-on 3 atm nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel abbamaradása után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml dietil-éterben oldjuk és az oldatot kétszer 50 ml nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A bázikus extraktumokat dietil-éterrel mossuk, az egyesített szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 3,6 g 1-butil-5-metoxi-2-naftalin-karbonsav-etil-észtert kapunk. e) A 14e) példában ismertetett eljárással analóg módon 3,35 g l-butil-5-metoxi-2-naftalin-karbonsavetil-észtert 40 ml metanolban 10 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal elszappanosítunk, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 105 percen át történő forralás közben. A reakcióelegyet szokásos módon feldolgozva 3,1 g nyers savat kapunk, op.: 151-153 "C. Dietil-éter és hexán elegyéből történő átkristályosítás után az l-butil-5-metoxi-2-naftalin-karbonsav 154-155 'C-on olvadó analitikai tisztaságú mintáját kapjuk. f) 10 ml 1 mólos tetrahidrofurános borán-oldatot 1-butil-5-metoxi-2-naftalin-karbonsav 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához adunk 0-5 'C-on és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 1 n nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Hexános kristályosítás után 1,58 g l-butil-5-metoxi-2-naftalin-metanolt kapunk, op.: 100-102 C. A termék mintája dietil-éter/hexán elegyből végzett átkristályosítás után 101-102 *C- on olvad. Dietil-éter és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 101-102 "C-on olvadó tiszta alkoholt kapunk. g) 0,54 ml dimetil-szulfoxid és 3 ml vízmentes diklórmetán oldatát keverés közben 0,59 ml oxalil-kloridnak 15 ml vízmentes diklór-metánnal képezett, - 60 ”C alá hűtött oldatához adunk keverés közben olyan ütemben, hogy a reakcióhőmérséklet a- 60°C-ot ne haladja meg. 15 perc elteltével 1,54 g l-butil-5-metoxi-2-naftalin-metanol és 6 ml diklór-metán oldatát adjuk hozzá, miközben a reakcióhőmérsékletet -60 “C alatt tartjuk. A reakciót 15 percen át végezzük, 2,9 ml trietü-amint adunk hozzá, majd 20 perc elteltével a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 225 ml 2 n sósavat adunk hozzá, a rétegeket elválasztjuk, a vizes fázist 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,6 g l-butil-5-metoxi-2-naftalin-karboxaldehidet kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája szublimálás [50 'C; 13,3 Pa (0,1 Hgmm)] után 61,5-62,5 °C-on olvad. h) A 14d) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,5 g l-butil-5-metoxi-2-naftalin-karboxaldehid és 2,13 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenilfoszforán 20 ml diklór-metánnal képezett elegyét szobahőmérsékleten 42 órán át keveijük. A szokásos feldolgozás után 1,75 g (E)-3-(l-butil-5-metoxi-2-naftalenil)-2-propénsav-metil-észtert kapunk. Hexános kristályosítás után 53,5-54,5 "C-on olvadó tiszta észtert kapunk. i) A 14e) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,65 g (E)-3-(l-butil-5-metoxi-2-naftalenil)-2- propénsav-metil-észtert 10 ml metanolban 6 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forralunk. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. Dietil-éteres kristályosítás után 202-204 "C-on olvadó tiszta (E)-3-( 1 -butil-5-metoxi-2-naftalenil)-2-propénsa vat kapunk. j) A 14f) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,4 g (E)-3-(l-butil-5-metoxi-2-naftalenil)-2- propénsavat 25 ml diklór-metánban 1,02 g 1,3-diciklohexilkarbodiimid jelenlétében 0,76 g 4-nitrofenollal reagáltatunk. 1,51 g (E)-3-(l-butil-5-metoxi-2-naftalenil)-2-propénsav4-nitro-fenil-észtert kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája dietil-éteres kristályosítás után 115-116 'C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 20
