203873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített alkánkarbonsavamidok és származékaik és az e vagyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 873 B 2 mintája dikiór-metán és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 222-224 *C-on olvad. e) A 14f) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,79 g (E)-3-[3,4-dihidro-6-metoxi-l-(4-metoxi-fenil)-2-naftalenil]-2-propénsavat 25 ml diklórmetánban 1,04 g 1,3-dicildohexil-karbodiimid jelenlétében 0,775 g 4-nitro-fenollal reagáltatunk, egy éjjelen át, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers észtert dietil-éterrel eldörzsöljük, majd 2-propanolból kristályosítjuk. Sárga szilárd anyag alakjában 1 g (E)-3-[3,4-dihidro-6-metoxi-l-(4-metoxi-fenil)-2 -naftalenil]-2-propénsav-4-nitro-fenil-észtert kapunk. Op.: 151-152 -C. f) A 14g) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,71 g (E)-3-[3,4-dihidro-6-metoxi-l-(4-metoxi-fenil)-2-naftalenil]-2-propénsav-4-nitro-fenilésztert 5 ml tetrahidrofuránban 0,33 g (R)-a-metil-3-piridin-butánaminnal reagáltatunk, szobahőmérsékleten, 24 órán át. A nyersterméket HPLC úton tisztítjuk (etil-acetát). Amorf szilárd anyag alakjában 0,625 g [R-(E)]-3-[3,4-dihidro-6-metoxi-l-(4- metoxi-fenil)-2-naftalenil]-N- [ 1 -metil-4-(3-piridi nil)-butil]-2-propénamidot kapunk. Analízis: j H^2N20j .OJZSHjO képletre: számított C: 76,43, H: 7,14, N: 5,75, H2O:0,93%, talált: C: 76,51,H: 7,15,N: 5,70,H20:1,04%. NMR CDC13): 8 8,41 (s, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,67 (d, 2H), 6,56 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,87 (t, 2H), 2,58 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,16 (d, 3H),0,91(t,3H). 17. példa a) A 14c) példában ismertetett eljárással analóg módon 9,7 g 3,4-dihidro-6-metoxi-l-(4-metoxi-fenil)-2-naftalin-karboxaldehid és 9,36 g 2,3-diklór-4,5-diciano-l,4-benzokinon 150 ml benzollal képezett elegyét 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. 9,5 g nyersterméket kapunk, amelyet 2-propanolból kristályosítunk. 7,4 g 6-metoxi-1 -(4-metoxi-fenil)-2-naftalin-karboxaldehid et kapunk, op.: 99-101 “C. b) A 14d) példában ismertetett eljárással analóg módo n2,92 g 6-metoxi-l-(4-metoxi-fenil)-2-naftalinkarboxaldehid és 3,7 g (karbometoxi-metilén)-trifenil-foszforán 30 ml diklőr-metánnal képezett elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. 1,95 g (E)-3-[6-metoxi-l-(4-metoxi-fenil)-2-naftalenil]-2-propénsav-metil-észtert kapunk. A fenti oldószer-elegyből történő átkristályosítás után 118-121 *C-on olvadó tiszta aldehidet kapunk. c) A 14e) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,8 g (E)-3-[6-metoxi-l-(4-metoxi-fenil)-2- naftalenil]-2-propénsav-metil-észter és 10 ml metanol 8 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal képezett elegyét egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegy szokásos feldolgozása után 1,6 g (E)-3-[6-metoxi-l-(4-metoxi-fenil)-2-naftalenil]-2-propénsavat kapunk. A tennék analitikai tisztaságú mintája diklór-metánban és etilacetát elegyéből történő átkristályosítás után 248- 249 °C-on olvad. d) A 14f) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,4 g (E)-3-[6-metoxi-l-(4-metoxi-fenil)-2- naftalenil]-2-propénsavat 25 ml diklór-metánban 0,87 g 1,3-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében szobahőmérsékleten egy éjjelen át 0,64 g 4-nitrofenollal reagáltatunk. A nyerstermék 2-propanolos kristályosítása után 1,6 g (E)-3-[6-metoxi-1 -(4-metoxi-fenil)-2-naftalenil]-2-propénsav-4-nitrofenil -észtert kapunk, op.: 160-161 'C. e) A 14g) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,37 g (E)-3-[6-metoxi-l-(4-metoxi-fenil)-2- naftalenil]-2-propénsav-4-nitrofenil-észtert 10 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékletet? 0,51 g (R)-a-metil-3-piridin-butánaminnal 24 órán át reagáltatunk. A nyers amidot HPLC tisztításnak vetjük alá (etil-acetát). Amorf szilárd anyag alakjában 1,15 g [R-(E)]-3-[6-metoxi-l-(4-metoxi-fenil)-2- naftalenil]-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2-pro pénamidot kapunk. Analízis: C31 H32N2O3.0,25 H20 képletre: számított C: 76,75, H: 6,75, N: 5,77, H2O:0,97%, talált: C: 76,69, H: 6,63, N: 5,73, H20:1,05%. NMR CDCI3): 8 8,40 (s, 2H), 7,68 (s, 2H). 7,54 (d, 1H), 7,45 (d, lH),7,43(d, 1H), 7,08-7,18 (m,4H), 6,98 (m, 3H), 6,30 (d, 1H), 5,36 (d, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,48 (m,2H), 1,12 (d, 3H). 18. példa a) 25 g kálium-tercier-butilát és 180 ml tercier-butanol oldatához 60 'C-on 52,3 g dietil-szukcinát és 38.5 g l-(3-metoxi-fenil)-pentanon elegyét csepegtetjük gyorsan és a reakcióelegyet keverés közben 2.5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása melllett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot 250 ml vízben oldjuk és a semleges anyagokat háromszor 150 ml dietil-éterrel történő extrakcióval eltávolítjuk. A vizes réteget megsavanyítjuk és háromszor 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat magnéziumszulfát felett szántjuk és bepároljuk. Olaj alakjában az izomer 3-(etoxikarbonil)-4-(3-metoxi-fenil)-3-okténsavak keverékét (61,3 g) kapjuk. 15 g fenti savkeverék és 3,9 g nátrium-acetát 90 ml ecetsavanhidriddel képezett oldatát 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 200 ml dikiór-metán és 100 ml 10%-os kálium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott keveréket HPLC elválasztásnak vetjük alá [1:3 arányú dietiléter/hexán elegy]. A megfelelő frakciók bepárlása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 19
