203873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített alkánkarbonsavamidok és származékaik és az e vagyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 873 B 2 1.5 g [R-(E)]-3-(l-butil-6-metoxi-2-naftalenil)-N[ 1 -metil-4-(3-piridinil)-butil] -2-propénamidot kapunk,op.: 159-160‘C. Analízis: C2gH34N202 képletre: számított: C: 78,10,H: 7,96,H: 6,51%, talált: C: 78,42, H: 7,93,N: 6,45%. 15. példa a) A 14d) példában ismertetett eljárással analóg módon 3,05 g l-butil-3,4-dihidro-6-metoxi-2-naftalin-karboxaldehid, 4,5 g (karbometoxi-metilén)-trifenil-foszforán és 25 ml diklór-metán elegyét szobahőmérsékleten 64 órán át keverjük. Szokásos feldolgozás után olaj alakjában 2,9 g (E)-3-(l-butil-3,4-dihidro-6-metoxi-2-naftalenil)-2-propénsav -metil-észtert kapunk. b) A 14e) példában ismertetett eljárással analóg módon 2,9 g (E)-3-(l-butil-3,4-dihidro-6-metoxi-2- naftalenil)-2-propénsav-metil-észtert 12 ml metanolban 7 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Szokásos feldolgozás után olaj alakjában 2.6 g (E)-3-(l-butil-3,4-dihidro-6-metoxi-2-naftalenil)-2-propénsavat kapunk. c) A 14f) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,8 g (E)-3-(l-butil-3,4-dihidro-6-metoxi-2- naftalenil)-2-propénsavat 0,97 g 4-nitro-fenollal, 30 ml diklór-metánban 1,3 g 1,3-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében egy éjjelen át szobahőmérsékleten reagáltatunk. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. 1,5 g nyers észtert kapunk. Dietil-éter és 2-propanol elegyéből történő kristályosítás után (E)-3-(l.-butil-3,4-dihidro-6-metoxi-2-naftalenil)-2-propénsav-4-nitro-fenil-észtert kapunk, op.: 94-95 °C. d) A 14g) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,1 g (E)-3-(l-butil-3,4-dihidro-6-metoxi-2- naftalenil)-2-propénsav-4-nitro-fenil-észtert 0,45 g (R)-a-metil-3-piridin-butánaminnal reagáltatunk 10 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten 24 órán át, majd 50 'C-on 4 órán keresztül. A nyersterméket HPLC tisztításnak vetjük alá (etilacetát). Amorf szilárd anyag alakjában 1,05 g [R(E)]-3-(l-butil-3,4-dihidro-6-metoxi-2-naftalenil )-N- [ 1 -metil-4-(3-piridinil)-butil] -2-propénamidot kapunk. Analízis: C28H36N202 képletre: számított: C: 77,74, H: 8,39, N: 6,47%, talált: C: 77,22, H: 8,71,N: 6,32%. NMR CDC13): 8 8,41 (s, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,47 (t, 2H), 1,65 (t, 2H), 1,34-1,56 (m, 6H), 1,16 (d, 3H), 0,91 (t, 3H). 16. példa a.) 101 g 4-bróm-anizolból és 14,5 g fémmagnéziumból 200 ml tetrahidrofuránban szokásos módon frissen készített 4-metoxi-fenil-magnézium-bromidot 45 perc alatt 0 *C-on keverés közben 85 g 6-metoxi-tetralon 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatához adjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a reagens fölöslegét 50 ml víz óvatos hozzáadásával megbontjuk. Az oldószer nagy részét vákuumban eltávolítjuk és a koncentrátumot etilacetát és 1 n nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, a rétegeket szétválasztjuk, a szerves fázist nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 123 g nyers karbinolt kapunk. 100 g fenti karbinol és 800 ml toluol, 1 g p-toluolszulfonsavat tartalmazó oldatát Dean- Stark feltéttel ellátott lombikban 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása melett forraljuk. A lehűtött oldatot 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 1:3 arányú diklór-metán/hexán eleggyel töltött, 250 g szilikagélt tartalmazó oszlopon átvezetjük és a terméket 1:1 arányú diklór-metán/hexán eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciók bepárlása és a maradék toluol-hexán elegyből végzett kétszeri kristályosítása után 37,1 g 3,4-dihidro-6-metoxi-l-(4- metoxi-fenil)-naftalint kapunk, op.: 100,5-102 'C. b) A 14b) példában leírtakkal analóg módon 17 g 3,4- dihidro-6-metoxi-1 -(4-metoxi-fenil)-naftalint -5 °C-on egy reagenshez adunk, amelyet oly módon készítünk el, hogy 6,54 ml foszfor-oxi-kloridot 35 ml dimetil-formamidhoz adunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd az elegyet 35 °C-on másfél órán át keveijük, néhán yjégdarabkát adunk hozzá, majd 5 perc elteltével 70 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk be. A reakcióelegyet 100 ’C-on 10 percen át hevítjük, majd lehűtjük, a kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 18,75 g 3,4-dihidro-6-metoxi-l-(4-metoxifenil)-2-naftalin-karboxaldehidet kapunk, op.: 104-105 “C. A termék analitikai tisztaságú mintája dietil-éteres kristályosítás után 105-106 'C-on olvad. c) A 14d) példában ismertetett eljárással analóg módon 2,94 g (3,4-dihidro-6-metoxi-l-(4-metoxi-fenil)-2-naftalin-karboxaldehid és 3,7 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforán 30 ml diklór-metánnal képezett elegyét szobahőmérsékleten 64 órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel, majd a nyersterméket 2-propanolból kristályosítjuk. 2,65 g (E)-3-[3,4-dihidro-6-metoxi-l-(4-metoxi-fenil)-2-naftalenil]-2-propé.nsav -metil-észtert kapunk, op.: 116-118 'C. d) A 14e) példában ismertetett eljárással anológ módon 2,5 g (E)-3-[3,4-dihidro-6-metoxi-l-(4-metoxi-fenil)-2-naftalenil] -2-propénsav-metil-észter és 15 ml metanol 11 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal képezett elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett egy órán át forraljuk. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. 2 g (E)-3-[3,4-dihidro-6-metoxi-l-(4-metoxi-fenil)-2-naftalenil]-2-prop énsavat kapunk. A termék analitikai tisztaságú 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18
