203873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített alkánkarbonsavamidok és származékaik és az e vagyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 873 B 2 számított C: 72,70, H: 7,26, N: 5,85%, talált: C: 72,78, H: 7,20, N: 5,84%. 14. példa a) 160 ml hexános 2,5 mólos n-butil-lítium-oldatot keverés közben 70,5 g 6-metoxi-tetralon és 500 ml dietil-éter 10 'C-on tartott elegyéhez adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 20 ml vizet csepegtetünk néhány perc alatt hozzá, majd 200 ml 2 n sósavat adagolunk be. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes réteget kétszer 250 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 1-butil-lhidroxi-6-metoxi-tetralin és a kiindulási keton kb. 1:1 arányú keverékét kapjuk (80 g). 80 g nyerstermék és 250 ml kloroform, 25 ml trifluor-ecetsavat tartalmazó oldatát szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 500 ml diklór-metán és 200 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk és 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szövés extraktumokat nátrium-kloridoldattal mossuk, egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat 400 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és hexánnal eluáljuk. A nem-poláros terméket tartalmazó frakciók (3x500 ml) bepárlása után olaj alakjában 34,9 g l-butil-3,4-dihidro-6-metoxinaftalint kapunk. b) 16,6 ml foszfor-oxi-kloridot keverés közben -5 °C- on 70 ml dimetil-formamidhoz csepegtetünk. Az adagolás befejezése után az elegyet 0 'Ck-on 15 percen át keverjük, majd 34,9 g l-butil-3,4-dihidro-6-metoxi-naftalin és 30 ml dimetil-formamid oldatát csepegtetjük 15 perc alatt lassan hozzá, miközben a hőmérsékletet 0 'C-on tartjuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, néhány darabka jeget adunk hozzá és utána 200 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk be. A reakcióelegyet 110 *C- on hevítjük, amikoris erőteljes dimetil-amin fejlődés indul meg. A reakcióelegyet 10 perc múlva lehűtjük, 750 ml vízzel hígítjuk és egyszer 500 ml, majd kétszer 300 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves rétegeket kétszer 200 ml vízzel mossuk, egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A borostyánszínű olajat diklór-metánban 200 g szilikagélt tartalmazó rövid oszlopon átvezetjük. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk. Olaj alakjában 39,4 g nyers l-butil-3,4-dihidro-6-metoxi-2-naftalin-karboxaldehidet kapunk. c) 4,6 g l-butil-3,4-dihidro-6-metoxi-2-naftalin-karboxaldehid és 5,43 g 2,3-diklór-4,5-diciano-l,4- benzokinon 100 ml benzollal képezett elegyét viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5,5 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló hidrokinont szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet háromszor 75 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. Az egyes vizes rétegeket 50 ml benzollal visszamossuk, az egyesített szerves extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 4,2 g terméket kapunk, amelyet 2-propanolból kristályosítunk. Halvány cserszínű szilárd anyag alakjában 3,1 g 1- butil-6-metoxi-2-naftalin-karboxaldehidet kapunk, op.: 56-57 °C. A termék mintája ugyanabból az oldószerből történő átkristályosítás után 57- 58 'C-on olvad. d) 1,6 g l-butil-6-metoxi-2-naftalin-karboxaldehid és 2,45 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforán 20 ml diklór-metánnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 40 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 20 ml dietil-éter és 50 ml hexán elegyével kezeljük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot 20 g szilikagélt tartalmazó, 1:9 arányú dietil-éter/hexán eleggyel feltöltött oszlopon vezetjük át. A megfelelő frakciók bepárlása után 1,75 g (E)-3-( 1 -butil-6-metoxi-2-naftalenil)-2-propénsa v-metil-észtert kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája hexános kristályosítás után 71-72 *C- on olvad. e) l,7g (E)-3-(l-butil-6-metoxi-2-naftalenil)-2-propénsav-metil-észter és 10 ml metanol oldatához 4,5 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett egy órán át forraljuk. A meleg reakcióelegyet 9,2 ml 1 n sósavval megsavanyítjuk, majd lehűtjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük. 1,6 g (E)-3-(l-butil-6-metoxi-2-naftalenil)-2-propénsavat kapunk. A tennék mintája metanolos kristályosítás után 163-164 'C-on olvad. f) 1,5 g (E)-3-(l-butil-6-metoxi-2-naftalenil)-2-propénsv és 0,8 g 4-nitro-fenol diklór-metánnal képezett elegyeté keverés közben jegesvizes fürdőn lehűtjük, miközben 1,1 g 1,3-diciklohexil-karbodiimid és 5 ml diklór-metán oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy hétvégén át keverjük, majd a kiváló diciklohexil-karbodiimidet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot 2:1 arányú diklór-metán/hexán eleggyel feltöltött, 25 g szilikagélt tartalmazó oszlopra visszük fel és ugyanezzel az oldószer-eleggyel eluáljuk, majd a megfelelő frakciókat bepároljuk. 2 g (E)-3-(l-butil-6-metoxi-2-naftalenil)-2-propénsav-4-nitro-fenil-észtert kapunk. A tennék 2-propanolos kristályosítása után 1,85 g fenti észtert lápunk. Op.. 140-141 *C. g) 1,8 g (E)-3-(l-butil-6-metoxi-2-naftalenil)-2-propénsav-4-nitro-fenil-észter és 0,73 g (R)-a-metil-3- piridin-butánamin 25 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 42 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 75 ml diklór-metánban oldjuk és háromszor 50 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, a vizes fázisokat 50 ml diklór-metánnal visszamossuk, majd az egyesített extraktumokat kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket HPLC tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd diklór-metán és hexán elegyéből kristályosítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
