203873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített alkánkarbonsavamidok és származékaik és az e vagyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 873 B 2 16,6 g 8,8-difenil-7-okténsavat kapunk, op,: 88- 89 °C. c) Az lb) példában ismertetett eljárással analóg módon 8,18 g 8,8-difenil-7-okténsavból 4,25 ml trietilamin jelenlétében, 60 ml tetrahidrofuránban, 2.74 ml klór-hangyasav-etil-észterrel képezett vegyes anhidridet 4,38 g 3-piridin-butánaminnal reagáltatunk. A szokásos módon kapott terméket HPLC tisztításnak vetjük alá [eti.-acetát és trietilamin 49:1 arányú elegye]. Olaj alakjában 8,95 g 8,8- difenil-N-[4-(3-piridinil)-butil]-7-okténamidot kapunk. A terméket hidrogén-bromid (1:1) sója alakjában jellemezzük, op.. 98,5-102 ‘C (2-propanol és etil-acetát elegyéból történő átkristályosítás után). Analízis: C29H34N2O.HBr képletre: számított C: 68,63, H: 6,95, Br: 15,75, N: 5,52%, talált: C: 68,48, H: 6,68,Br: 15,92,N: 5,52%. 10. példa a) 26,3 g trifenil-foszfint és 21,3 g 8-bróm-oktánsavat a 8a) példában leírt módon reagáltatunk. A nyers sót 100 ml etanol, 200 ml kloroform és 500 ml éter elegyéből kristályosítjuk. 41 g (7-karboxi-heptil)trifenil-foszfónium-bromidot kapunk, op.: 121— 123 *C. b) A 4a) kpéldában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként nátrium-hidridet (56%-os olajod diszperzió, 8,6 g), 100 ml dimetil-szulfoxidot, 39,95 g (7-karboxi-heptil)-trifenil-foszfóniumbromidot, 18,2 g benzofenont és 100 ml tetrahidrofuránt alkalmazunk. A nyers savat szokásos módon történő feldolgozás után . HPLC tisztításnak vetjük alá (3:2 arányú hexán-éter elegy). A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk, a maradékot hexánból kristályosítjuk. 14,1 g 9,9-difenil-8-nonénsavat kapunk, op.: 77,5-78,5 °C. c) Az lb) példában ismertetett eljárással analóg módon 8,75 g 9,9-difenil-8-nonénsavból 4,25 ml trietii-amin jelenlétében, 60 ml tetrahidrofuránban, 2.74 ml klór-hangyasav-etil-észterrel képezett vegyes anhidridet 4,38 g 3-piridin-butánaminnal reagáltatunk. A szokásos feldolgozás után kapott anyagot HPLC tisztításnak vetjük alá [49:1 arányú etilacetát/trietil-amin elegy]. Olaj alakjában 9,9-difenil-N-[4-(3-piridinil)-butil]-8-nonénamidot kapunk. Analízis: C30H36N2O képletre: számított: C: 81,78, H: 8,24,N: 6,36%, talált: C: 81,89, H: 8,21,N: 6,40%. A hidrobromidsó 116-117 'C-on olvad (2-propanol és éter elegyéből történő kristályosítás után). Analízis: C30H36N2O.HBr képletre: számított: C: 69,09, H: 7,15,N: 5,37, Br 16,32%, talált: C: 68,94, H: 7,03, N: 5,29, Br 15,51%. 11. példa 40,1 g 5,5-difenil-N-[4-(3-piridinil)-butil]-4-pentén-amid és 250 ml toluol oldatát lassú áramban keverés közben 3,5 mólos toluolos bisz(2-metoxi-etoxi)alumínium-hidrid-oldathoz (101,5 ml) adjuk. A reakcióelegyet 50 ‘C-on 2 órán át keverjük, majd jegesvizes fürdőn lehűtjük és fölös mennyiségű 4 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk, toluollal extraháljuk, a szerves oldatokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 35,9 g nyers amint kapunk. Ezt a terméket HPLC tisztításnak vetjük alá [95:5:2 arányú etil-acetát/metanol/trietil-amin elegy]. Olaj alakjában 23 g N-(5,5-difenil-4-pentenil)-3-piridinbutánamint kapunk. 5 g amint metanolban 1,6 g fúmársavval elegyítünk, majd a forrásban levő oldathoz zavarosodásig etilacetátot adunk. A kapott sót metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. 6,2 g N-(5,5-difenil-4- pentenil)-3-piridin-butánamin (1:1) (E)-2-buténdioát-sót kapunk, op.: 160-161 °C (bomlás). Analízis: C26H30N2.C4H4O4 képletre: számított: C: 74,05, H: 7,04, N: 5,76, talált: C: 74,02, H: 7,04, N: 5,89%. 12. példa 10 g N-(5,5-difenil-4-pentenil)-3-piridin-butánamin és 6 ml 98%-os hangyasav 50 ml toluollal képezett elegyét 4 A molekulaszitával töltött Soxhlet-extrajtirbab 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött oldatot egymásután vízzel, telített nátrium-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és a toluolos fázist bepároljuk. 9,5 g nyers amidot kapunk, amelyet HPLC tisztításnak vetünk alá [49:1 arányú etil-acetát/trietil-amin elegy]. Színtelen olaj alakjában 8,5 g N-(5,5-difenil-4-pentenil)-N-[4-(3-piridinil)-butil]-formamidot kapunk. Analízis: C27H30N2O képletre: számított: C: 81,37, H: 7,59, N: 6,96%, talált: C: 81,50, H: 7,64, N: 6,96%. NMR CDC13): S 8,42 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 7,10-7,55 (m, 12H), 6,03 (m, 1H), 3,30 (m, 4H), 2,61 (t, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,40-1,80 (m,6H). 13. példa 4,5 g N-(5,5-difenil-4-pentenil)-N-[4-(3-piridinil)butil]-formamid és 50 ml toluol oldatát keverés közben 50 ”C-on nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid 13 ml toluollal képezett 3,5 mólos oldatához adjuk. A lehűtött oldatot 30 perc múlva fölös mennyiségű 4 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd az elválasztott vizes fázist toluollal extraháljuk. A szerves fázisokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 4,2 g nyers amint kapunk, amelyet metanolban 1,4 g oxálsav-hidráttal reagáltatunk. A forrásban lévő oldathoz kezdődő zavarosodásig etil-acetátot adunk. A kiváló szilárd anyagot metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. 4,6 g N-(5,5-difenil-4-pentenil)N-metil-3-pirdin-butánamin-etándioát . 0,25 mól hidrátot kapunk, op.: 118-119 ‘C. Analízis: C27H32N2.C2H2O4.0,25 H20 képletre: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
