203873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített alkánkarbonsavamidok és származékaik és az e vagyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 873 B 2 [4-(3-piridinil)-butil]-2-propénamid-hidrobroidsót (1:1) kapunk. Op.: 173-174,5 “C. Analízis: C24H24N20. HBrképletre: számított: C: 65,91, H: 5,76, N: 6,40, Br: 18,27%, talált: C: 65,93, H: 5,98, N: 6,53, Br: 18,14%. 2. példa az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 4,49 g 3,3-difenil-2-propénsavból 3 ml (0,0215 mól) trietil-amin jelenlétében, 1,97 ml klór-hangyasav-etilészterrel, 44 ml tetrahidrofuránban vegyes anhidridet képezünk. A kapott terméket 3,74 g 3-piridin-hexánaminnal reagáltatjuk. A kapott terméket szokásos módon dolgozzuk fel és HPLC tisztításnak vetjük alá (7:3 arányú éter-hexán elegy), majd éterből kristályosítjuk. 4,45 g 3,3-difenil-N-[6-(3-piridinil)-hexil]-2-propénamidot kapunk, op.: 73-74 *C. Analízis: C26H28N20 képletre: számított: C: 81,21, H: 7,34,N: 7,29%, talált: C: 80,98, H: 7,42, N: 7,07%. 3. példa a) 19,6 g difenil-acetaldehid, 10,9 g malonsav és 0,4 ml piperidin 20 ml piridinnel képezett elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett a gázfejlődés abbamaradásáig forraljuk (75 perc). Az oldatot lehűtjük és keverés közben 100 g jég és 150 ml 2 n sósav elegyébe öntjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 23,1 g 4,4-difenil-3-buténsavat kapunk, op.: 109-111 ’C. A termék mintáját etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva 112,5-114 *C-on olvadó tiszta savat kapunk. b) 10,15 g 4,4-difenil-3-buténsav, 6,4 g 3-piridin-butánamin és 8,8 g 1,3-diciklohexil-karbodiimid 100 ml diklór-metánnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 10 napon át keverjük. A kiváló diciklohexil-karbamidot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, majd a maradékot 150 ml 1 n sósav és kétszer 50 ml etil-acetát között megosztjuk. A vizes réteget 10 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. 5,1 g nyers amidot kapunk, amelyet HPLC tisztításnak vetünk alá (2:1 arányú éter-hexán elegy). 3,4 g 4,4-difenil- N-[4-(3-piridinil)-butil]-3-buténamidot kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája éteres kristályosítás után 69-70 ‘C-on olvad. Analízis: C25H26N20 képletre: számított: C: 81,05,7,07,7,56%, talált: 0:80,92,6,90,7,58%. 4 * * 4. példa a) Inert atmoszférában nátrium-hidridet (56%-os olajos diszperzió, 9,5 g) pentánnal kezelünk, majd 100 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban diszpergáljuk. Az elegyet 70 *C-on egy órán át keverjük, majd 0 °C-on egy órán át keverjük, majd 0 *C-ra hűtjük és több részletben 5 perc alatt 35 g (3-karboxi-propil)trifenil-foszfónium-kloridot adunk hozzá. A kapott sötétvörös oldatot 0-5 °C-on 15 percen át keverjük, majd 19,86 g benzofenon 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet a 25 'C-ot ne haladja meg. A világosbarna reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml vízzel hígítjuk és háromszor 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. a vizes réteget 40 ml 6 n sósavval megsavanyítjuk és háromszor 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat háromszor 100 ml vízzel mossuk, majd egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktívszénnel szintelenítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot rövid, diklór-metánnal feltöltött szilikagél-oszlopon (150 g) átvezetjük és 1:1 arányú etil-acetát/diklórmetán eleggyel eluáljuk. a megfelelő frakciókat bepároljuk, a szilárd maradékot éter-hexán elegyből kristályosítjuk. 14,3 g 5,5-difenil-4-penténsavat kapunk, op.: 80-81,5 °C. b)30,3 g 5,5-difenil-4-penténsavat 30 ml tionil-kloriddal szobahőmérsékleten 15 órán át keverünk, majd a toluolt eltávolítjuk. A kapott savklorid 125 ml diklór-metánnal képezett oldatát 15 perc alatt keverés közben 18 g 3-piridin-butánamin 125 ml diklór-metánnal képezett, 0 °C-on tartott oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk, majd fölös mennyiségű 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist viszel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot HPLC tisztításnak vetjük alá [49:1 arányú etil-acetát/trietil-amin elegy]. Halványsárga olaj alakjában 45,1 g 5,5-difenil-N-[4-(3-piridinil)-butilM-penténamidot kapunk. Analízis: C26H28N20 képletre: számított C: 81,21, H: 7,34, N: 7,29%, talált: C: 80,96, H: 7.61.N: 7,15%. NMR CDC13):8 8,38 (m, 2H), 7,05-7,50 (m, 12H), 6,04 (t, 1H), 5,73 (m, 1H), 3,22 (q, 2H), 2,2-2,65 (m, 6H), 1,45-1,65 (m,4H). 5. példa a) A reakciót a 4a) példában leírtak szerint végezzük el; kiindulási anyagként nátrium-hidridet (56%-os olajos diszperzió, 9,5 g), 100 ml dimetil-szulfoxidot, 35 g (3-karboxi-propil)-trifenil-foszfóniumkloridot, 26,4 g 4,4’-dimetoxi-benzofenont és 100 ml tetrahidrofuránt alkalmazunk. Szokásos feldolgozás után a terméket diklór-metán/hexán elegyből kristályosítva 15,6 g 5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-4-penténsavat kapunk, op.: 113-114 °C. b) az lb) példában ismertetett eljárással analóg módon 8,68 g 5,5-bisz((4-metoxi-fenil)-4-penténsavból 4,25 ml trietil-amin jelenlétében, 60 ml tetrahidrofuránban, 2,74 ml klór-hangyasav-etil-észterrel képezett vegyes anhidridet 4,38 g 3-piridin-butánaminnal reagáltatunk. A kapott terméket szokásos módon feldolgozzuk, majd HPLC tisztításnak vetjük alá [49:1 arányú etil-acetát/trietil-amin elegy]. Olaj alakjában 9,4 g 5,5-bisz(4-metoxi-fe-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
