203873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített alkánkarbonsavamidok és származékaik és az e vagyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 873 B 2 ta agonistákkal vagy asztmaellenes szteroidokkal, mint pl. prednizonnal, prednizolonnal) együtt orálisan, parenterálisan, rektálisan vagy belélegeztetés útján (pl. aeroszol, mikronizált porok vagy ködalakban porlasztott oldatok alakjában) adagolhatjuk. Az orális készítmények pl. tabletták vagy kapszulák lehetnek és pl. talkumot, keményítőt, tejcukrot vagy más inert hordozóanyagokat tartalmazhatnak. Az orális adagolásra alkalmas készítmények továbbá vizes oldatok, szuszpenziók, elixírek vagy vizes alkoholos oldatok lehetnek és hordozóanyagként cukrot vagy más édesítőszereket, ízesítőanyagokat, színezékeket, sűrítőanyagokat vagy más szokásos gyógyászati excipienseket tartalmazhatnak. A parenterális adagolásra szolgáló készítmények (pl. vizes vagy mogyoróolajos oldatok vagy szuszpenziók) készítésénél is szokásos excipienseket és hordozóanyagokat használhatunk. Az aeroszolokat oly módon készíthetjük el, hogy a hatóanyagot megfelelő gyógyászatiig alkalmas oldószerben (pl. etil-alkoholban) vagy oldószer-elegyben oldjuk, majd gyógyászatiig alkalmas hajtóanyagot adunk hozzá. Az aeroszol készítményeket a nyomás alá helyezett készítmény kibocsátására alkalmas aeroszol szeleppel ellátott, nyomás alá helyezett tartályokba csomagoltuk. Az aeroszol szelep előnyösen beosztással ellátott szelep lehet, amely működéskor az aeroszol készítmény előre meghatározott hatékony dózisát bocsátja ki. Az (I) általános képletű vegyületek, enantiomerjeik és sóik dózisa és adagolásának gyakorisága az adott hatóanyag aktivitásától, az adagolás módjától, a kezelendő állapot súlyosságától, a kezelendő személy korától stb. függ. Az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik orális dózisa általában kb. 25-1000 mg/nap — előnyösen kb. 25-250 mg/nap — ami egyszerre vagy több részre elosztva adható be. Az (I) általános képletű vegyületek geometriai izomerjeit szokásos módszerekkel (pl. kromatografálás, kristályosítás stb.) választhatjuk szét. Megjegyezzük, hogy a legtöbb esetben a szétválasztást az (I) általános képletű vegyületek szintézisének korábbi szakaszaiban végezzük el. Ezenkívül az R5 és R6 helyén különböző csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomot hordoznak és általában racém keverékek alakjában keletkeznek. A racemátokat önmagukban ismét rezolválási módszerekkel választhatjuk szét az optikailag aktív izomerekre. Egyes racém keverékek eutektikumok alakjában válnak ki és utána választhatók szét. Előnyösen azonban kémiai rezolválást alkalmazhatunk. Ennek során az (I) általános képletű racemátból optikaiig aktív rezolválószerrel (pl. optikaiig aktív savval, mint pl. dibenzoil-boikősavval) diasztereomereket képezünk. A kapott diasztereomereket szelektív kristályosítással szétválasztjuk, majd a megfelelő optikai izomerré alakítjuk. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém és optikaiig aktív izomer (enantiomer) formáinak előállítására egyaránt kiteljed. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa a) Inert atmoszférában nátrium-hidridet (56%-os olajos diszperzió; 4,3 g) vízmentes pentánnal eldörzsölünk, majd 100 ml dimetíl-szulfoxidban diszpergálunk. Az elegyet 70 'C-on egy órán át keverjük, majd az oldatot 0 'C-ra hűtjük, 38,8 g trimetil-foszfono-acetát 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk 15 perc aitt hozzá. A reakcióelegyet 0 'C-on 30 percen át keverjük, majd 15 g benzofenont adunk hozzá, 16 órán át szobahőmérsékleten, utána 50 'C-on 4 órán keresztül keverjük a reakció teljesséválásáig. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 30 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot tartalmazó 150 ml metanolban oldjuk, az elegyet 16 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, fölös mennyiségű 1 n sósavval megsavanyítjuk és háromszor 150 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket rövid szilikagél-oszlopon (200 g) átvezetjük és 1:1 arányú diklór-metán/etilacetát eleggyel eluáljuk. A kapott terméket hexánból kristályosítjuk. 13,1 g 3,3-difenil-2-propénsavat kapunk, op.: 162-164 'C. b) 6,23 g 3,3-difenil-l-propénsav és 4,25 ml trietilamin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatához keverés közben 2,74 ml klór-hangyasavetil-észter 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a reakcióhőmérséklet 0 'C-on maradjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 15 percen át 0 'C-on keverjük, majd 4,38 g 3-piridin-butánamin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá, miközben a hőmérsékletet -5 'C-on tartjuk. Az elegyet 0 'C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd a kiváló trietil-aminhidrokloridot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot 80 ml 1 n sósav és 80 ml éter között megosztjuk. A vizes fázist 30 ml 1 n sósav és 80 ml éter 1 n sósav és 80 ml éter között megosztjuk. A vizes fázist 30 ml 4 n nátrium-hidroxi-doldattal meglúgosítjuk és négyszer 100 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó amidot (11,1 g) HPLC tisztításnak vetjük alá (etil-acetát). 7,42 g 3,3-difenil-N-[4-(3-piridil)-butil]-2-propénamidot kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája éteres kristályosítás után 78-80 'C-on olvad. Analízis: C24H24N2O képletre: számított C: 80,87, H: 6,79, N: 7,86%, talált: C: 81,11, H: 6,86, N: 7,89%. c) 6,8 g fenti amin és 20 ml 2-propanol oldatához 9 ml 2,1 n 2-propanolos bróm-hidrogénsavat adunk és az oldatot etil-acetáttal hígítjuk. 7,9 g 3,3-difenil-N-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
