203868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ketén-ditioacetál-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 868 B 2 tünk, s utána az elegyet azonos hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd előbb 4,4 ml 1,6 n hexános n-butillítium oldatot, majd 15 ml THF-ban oldott 4-(4-hidroxi-fenoxi)-acetont csepegtetünk hozzá azonos hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet éjszakán át fokozatosan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és az így kapott szuszpenziőt vízre öntjük. A reakcióelegyet tömény sósavval 2-es pH-ra állítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán 1:3 arányú elegyét alkalmazva 0,98 g (42%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 84,5-87,5 “C. 3. példa 2-[l-(4-Fenoxi-fenil)-propán-l-ilidén]-l,3-di tián (9. sorszámú vegyület) előállítása 4,18 g 2-(dietoxi-foszforil)-l,3-ditíán és 40 ml THF oldatához argonatmoszférában -65 °C hőmérsékleten 10,5 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk, utána az elegyet ugyanazon a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd azonos hőmérsékleten 36,2 g 4-fenoxi-propiofenon és 15 ml THF elegyét csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet másnapig fokozatosan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és az így kapott szuszpenziót telített vizes konyhasóoldatba öntjük, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva 4,15 g (79%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 53,0-54,0 °C. 4. példa 2-[l-(4-Fenoxi-fenil)-propán-l -ilidén]-l ,3-di tiolán (19. sorszámú vegyület) előállítása 3,0 g 2-(dietoxi-foszforil)-l,3-ditiolán és 30 ml THF oldatához argonatmoszférában -65 ‘C hőmérsékleten 7,75 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk, utána az elegyet azonos hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd szintén ugyanazon a hőmérsékleten 9 ml THF-ban oldott 2,55 g 4-fenoxipropiofenont csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet éjszakán át fokozatosan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, az így kapott szuszpenziót telített vizes konyhasóoldatba öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva pasztaszerű termékként 2,60 g (73%) cím szerinti vegyületet kapunk. 5 5. példa 4-(l 3-Ditián-2-ilidén)-4-(4-fenoxi-fenil)-vaj sav-metil-észter (14. sorszámú vegyület) előállítása 2,82 g 2-(dietoxi-foszforil)-l,3-ditián és 30 ml THF oldatához argonatmoszférában -65 'C hőmérsékleten 7 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk, utána az elegyet azonos hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 10 ml THF-ban oldott 2,8 g 4-(4-fenoxi-fenü)-4-oxo-vajsav-metilésztert csepegtetünk hozzá, és utána a reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az így kapott szuszpenziót telített vizes konyhasóoldatba öntjük, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet 2,33 g (61%) hozammal nyerjük, op.: 95-96 “C. 6. példa 4-(l,3-Ditián-2-ilidén)-4-(4-fenoxi-fenil)-vaj sav (16. sorszámú vegyület) előállítása 1,29 g 4-(l,3-ditián-2-ilidén)-4-(4-fenoxi-fenil)vajsav-metil-észtert 30 ml THF és 30 ml etanol elegyében oldunk, 10 ml 1 n vizes nátronlúgoldatot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ekkor a reakcióelegyhez vizet adunk, etilacetáttal mossuk, utána a vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a desztillációs maradékot éterből átkristályosítjuk. így 1,21 g (97,0%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok alakjában, op.: 154,5-155 °C. 7. példa 2-[l-(4-Fenoxi-fenil)-propán-l-ilidén]-5-metil-1,3^-ditiazin (22. sorszámú vegyület) előállítása 2,7 g 5-metil-l,3,5-ditiazin és 20 ml THF oldatához argonatmoszférában -65 'C hőmérsékleten 14 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk, és utána az elegyet azonos hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd ugyanazon a hőmérsékleten 2,4 g trimetil-szilil-kloridot csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet fokozatosan 0 “C-ra hagyjuk felmelegedni, és további 90 percig keverjük, így nyers 5-metil-2-(trimetil-szilil)-l,3,5-ditiazint kapunk. E nyerstermékhez — tisztítása nélkül-----10 ‘C hőmérsékleten 14 ml 1,6 mólos hexános n-butillítium oldatot csepegtetünk, és utána 30 percig keverjük. Ekkor -73 °C-ra hűtjük, és 10 ml THF-ban oldott 4,5 g 4-fenoxi-propiofenont csepegtetünk hozzá. A becsepegtetés végeztével a hőmérsékletet fokozatosan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd az elegyet 14 órán át keverjük, utána telített, vizes konyhasóoldatot adunk hozzá, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és hexán 2:1 arányú elegyét alkalmazva 5,5 g (80,5%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 96,0-96,5 °C. 8. példa 1,1 -bisz(Metil-tio)-2-(4-fenoxi-fenil)-l -butén 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
