203868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ketén-ditioacetál-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 868 B 2 „hiperlipidémia gyógyítására alkalmazható hatóanyagok” megjelölés olyan hatóanyagokat jelent, amelyek alkalmasak hiperlipidémia gyógyítására, valamint az ennek következtében fellépő különböző betegségek megelőzésére és/vagy kezelésére a fentebb leírt farmakológiai hatások alapján. A hiperlipidémia és arteriószklerózis kezelésére a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók hatóanyagokként önmagukban, azonban gyógyászati szempontból elfogadható hígítószerekkel és/vagy más, farmakológiailag hatásos komponensekkel a szokásos módon készítményekké, továbbá adagolási egységformákká is átalakíthatók. Ilyen készítmények például a porok, szemcsék, tabletták, drazsék, kapszulák, pilulák, szuszpenziók, oldatok emulziók, ampullák, befecskendezhető oldatok és izotóniás oldatok. A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítményekké úgy alakítjuk, hogy egy (I) általános képletű vegyületet például gyógyászati szempontból elfogadható hígítószerekkel összekeverünk. „Hígítószeren” olyan anyagokat értünk, amelyek különböznek az (I) általános képletű vegyületektől. A hígítószerek lehetnek szilárdak, félszilárdak vagy folyadékok. Ilyen hígítószerek például a vivőanyagok, kötőanyagok, nedvesítőszerek, a tabletta szétesését elősegítő szerek, kenőanyagok, felületaktív szerek, diszpergáló, ízjavító-, színcsökkentőszerek, színezőanyagok, pufferanyagok, illatanyagok, tartósítószerek, az oldódást elősegítő szerek, oldószerek, bevonatok vagy habképzőszerek. A hígítószerek azonban nem korlátozódnak ezekre az anyagokra. Ezeket az anyagokat önmagukban vagy keverékként használjuk. Egyes esetekben ezeket a gyógyászati szempontból elfogadható hígítószereket egyéb, farmakológiailag hatásos komponensekkel keverve alkalmazzuk. A találmány szerinti vegyületekből a gyógyászati készítményeket bármely ismert módon előállíthatjuk. Eljárhatunk például úgy, hogy a hatóanyagot gyógyászati szempontból elfogadható hígítószerrel szemcsékké alakítjuk, és az így kapott szemcséket tablettákká préseljük. Ha a készítményt parenterálisan kívánjuk adagolni, akkor sterilizálnunk kell; szükség esetén — a vérre való tekintettel — izotőniássá kell alakítanunk. A találmány szerinti vegyületek mennyisége a készítményekben általában 0,01 tömeg%-tól 100 tömeg%-ig terjed. Ha a találmány szerinti vegyületet adagolási egységformává alakítjuk, akkor célszerűen tablettává, szemcsézett készítménnyé, pilulává, porrá, drazsévá, kapszulázott vagy ampullás készítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti, hiperlipidémia és arterioszklerózis kezelésére alkalmas hatóanyagokat állatokon és embereken alkalmazhatjuk hiperlipidémia és arteriaszklerózis megelőzésére és kezelésére, az ezen indikációs területeken szokásos megelőző és terápiás módszerek alkalmazásával. Az adagolást orálisan vagy parenterálisan végezhetjük. Az orális adagolás szublingválisan (nyelvalatti alkalmazással) is történhet. A parenterális adagolást befecskendezéssel — például szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás úton — végezhetjük. A találmány szerinti hatóanyagok adagja különböző tényezőktől —- például az adott állatoktól vagy humán betegektől, azok érzékenységétől, neémtől és testsúlyától, az adagolás módjától, időpontjától, az adagolások intervallumától, a betegség súlyossági fokától, a beteg egyén fizikai állapotától, a gyógyászati készítmény típusától és sajátságaitól és a hatóanyag típusától függ. Ennek következtében egyes esetekben elegendő a fentiekben megadott minimális adagnál kisebb dózis, más esetekben szükséges a megadott maximális adagnál nagyobb dózis alkalmazása. Ha nagy dózist alkalmazunk, akkor ezt előnyösen naponta több részletben adagoljuk. Állatok esetében kedvező eredmények érhetők el, ha a hatóanyagot orálisan 0,1-500 mg/kg, előnyösen 0,1-30 mg/kg mennyiségben adagoljuk naponta; parenterális alkalmazás esetében naponta 0,01- 250 mg/kg, előnyösen 0,1-25 mg/kg mennyiségben adagoljuk. Embereken történő alkalmazás során kedvező eredmények elérésére figyelembe kell venni a betegek különböző érzékenységét és a kezelés biztonságát, valamint az állatokon hatásosnak talált dózist Mindezek alapján beteg egyének esetében a következő dózishatárok látszanak előnyösnek: orális adagolás esetén naponta 0,1-200 mg/kg, előnyösen 0,5-50 mg/kg; parenterális adagolás esetén naponta 0,01-101 mg/kg, előnyösen 0,1-25 mg/kg. A találmányt az elábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 2-[l -(4-Fenoxi-fenil)-etán-l -ilidén]-l ,3-ditián (1. sorszámú vegyidet) előállítása 1,92 g 2-(trimetil-szilil)-l,3-ditiánt 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, és argonáramban, jéghűtés közben 6,3 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk hozzá, utána az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 10 ml tetrahidrofuránban (rövidítve THF) oldott 2,33 g 4-fenoxiacetofenont csepegtetünk hozzá jéghűtés közben, és utána ugyanazon a hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ekkor telített vizes konyhasóoldatot teszünk hozzá, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán 1:10 arányú elegyét alkalmazva olajszerű formában 2,7 g (85,9%) cím szerinti vegyületet kapunk, n16,5 D 1,6486. 2. példa 2-[l-[4-(4-Hidroxi-fenoxi)-fenil]-etán-l -Ilidén]-1J-ditián (5. sorszámú vegyidet) előállítása 2,05 g 2-(dietoxi-foszforil)-l,3-ditián és 35 ml THF oldatához argonáramban -65 °C hőmérsékleten 5 ml 1,67 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegte5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
