203868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ketén-ditioacetál-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 868 B 2 1. táblázat folytatása (I) általános képletű vegyületek A vegyület sorszáma Rl (a) általános képletű csoport R3 R4 m n Fizikai állandók (op. vagy törésmutató) 90. -CH,CH,N(CH,)i 4-(4-metoxi-fenoxi)-(CH2)3 0 0 op.: 64,0-65,0 “C 91. c2h5 4-(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil-tio) -(CH2)3 0 0 n23-0 1,6622 92. c2h5 4-(4-hidroxi-fenoxi)-(CH2)2 0 0 n22*5 D 1,5795 93. ch3 4-(3,5-di-terc-butiM-hidroxi-fenil-tio) c2h5 c2h5 0 0 op.: 126,0-127,0 "C 94. ch3 4-fenoxi ch3 ch3 0 0 n19^ 1,5740 95. c2h5 4-fenoxi ch3 ch3 0 0 n19-5n 1,6318 96. c2h5 4-fenoxi c2h5 c2h5 0 0 n19*5n 1,5988 97. c2h5 4-(4-metoxi-fenoxi) c2h5 c2h5 0 0 n27,5 D 1,6039 98. ch3 4-fenoxi 11-C4H9 n-C^Hp 0 0 n25D 1,5805 99. c2h5 4-fenoxi 11-C4H9 0 0 n25^ 1,5709 n23,3n 1.6011 100. c2h5 4-(4-hidroxi-fenoxi) c2h5 c2h5 0 0 101. c2h5 4-(4-etoxi-fenoxi) c2h5 c2h5 0 0 n23'5D 1,5898 n23>0n 1,5835 102. c2h5 4-(4-n-propoxi-fenoxi) c2h5 c2h5 0 0 103. c2h5 4-(4-i-propoxi-fenoxi) C2H5 C2H5 0 0 n22>5n 1,5840 Az alábbiakban adjuk meg az 1. táblázatban szerep- taszerűek”. lő azon vegyületek fizikai jellemzőit, amelyek „pasz-A vegyület 1H-NMR (CDC13, d ppm, TMS belső standard) 2. 1,9-2,3 (2H, m), 2,2 (3H, s), 2,7-3,15 (4H, m),6,7,7,35 (8H, m) 3. 1,8-2,3 (2H, m), 2,2 (3H, s), 2,7-3,2 (4H, m), 6,8-7,45 (8H, m) 20. 1,00 (3H, t), 2,50 (2H, d), 3,20-3,50 (4H, m), 6,67-7,50 (9H, m) 27. 1,7-2,13 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,3-3,6 (5H, m), 3,8 (3H, s), 6,6-7,33 (8H, m) 38. 1,58 (6H, s), 2,17 (3H, s), 1,90-2,28 (2H, m), 2,58-3,11 (4H, m), 6,48 (1H, széles), 6,73-7,27 (8H,m) 47. 1,6-3,3 (2H, széles), 1,95-2,4 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,6-3,2 (4H, m), 3,5-4,4 (5H, m), 6,7-7,3 (8H,m) 64. 1,83-2,37 (2H, m), 2,2 (6H, s), 2,63-3,13 (4H, m), 3,8 (3H, s), 6,6-7,27 (7H, m) 87.____________1,3-1,9 (2H, m), 1,95-2,55 (4H, m), 2,6-3,17 (6H, m), 3,63 (3H, s), 6,75-7,57 (9H, m) Az (I) általános képletű ketén-ditioacetál-származékok toxicitása annyira csekély, hogy patkányoknak 2 héten át naponta 300 mg/kg dózisban adagolva sem idéznek elő toxikus tüneteket, sem az állatok pusztulását. Az (I) általános képletű vegyületek arterioszklerózis és hiperlipidémia kezelésére (gyógyítására) alkalmazhatók. Ismeretes, hogy kísérleti állatokon például koleszterinben dús táplálékok vagy neutrális zsírok adagolásával hiperlipidémia idézhető elő: azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek mind orálisan, mind parenterálisan adagolva jelentősen redukálják a koleszterin- és trigliceridszintet a kísérletek során hiperlipidémiában szenvedő állatokban. Ennek alapján e vegyületek lipidszintcsökkentő szerekként alkalmazhatók. Továbbá e farmakológiai hatásaik alapján a találmány szerinti vegyületek a hiperlipidémia által okozott agyvérzés és szívizominfarktus megelőzésére is alkalmazhatók. Az arterioszklerózist — és különösen az atheroszklerózist — az artéria falán megtapadt lipidek okozzák; ez hiperpláziához és szklerózishoz vezet Az arterioszklerózis akadályozza a vérkeringést, és gátolja az oxigén eljutását a szövetekhez. Ez a jelenség — különösen az agyban és a szívben — „iszkémiás patózis” néven ismert, és elsőrendű veszélytényező szerepét játssza az agyi és szívinfarktusban. Ezen túlmenően az arterioszklerózis csökkenti az artériák rugalmasságát, és agyvérzést idézhet elő. Ennek alapján a találmány szerinti vegyületek vér-lipidszintcsökkentő hatása az arterioszklerózis és következésképpen az agyvérzés megelőzésében is hatásos. Azt találtuk továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek vér-koleszterinszintcsökkentő hatása abban áll, hogy gátolják a koleszterin felszívódását a bélből, valamint gátolják a koleszterin-bioszintézist, és előmozdítják a koleszterin májban végbemenő kiválasztását. Ennek megfelelően a találmányunkban használt 45 50 55 60 6
