203770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztidin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 203 770 B

2

lR-izopropil-3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-His-amino--6-metil-heptán-szulfonsav-(N-butilamid),

lS-izopropil-3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-His-amino-6--metil-heptán-szulfonsav-(N-butilamid),

lR-izopropil-3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-His-amino-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-(N-butilamid),

lS-izopropil-3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-His-amino-5--ciklohexil-pentán-szulfonsav-(N-butilamid).

Analóg módon állíthatók eló a következó 6-metil-heptán-szulfonsav-morfolidok:

3S-hidroxi-4S-BOC-Mal-His-amino-;

3S-hidroxi-4S-(2-benzil-3-MC-propionil-His-amino)-.

Analóg módon állíthatók eló a következó 5- -ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolidok: 3S-hidroxi-4S-BOC-Mal-His-amino-; 3S-hidroxi-4S-(2-benzil-3-MC-propionil-His-amino)-3. példa

Az 1. példával analóg módon a megfeleld imi-DNP-His-származék hasításával állíthatók eló a következó 3S-hidroxi-5-cMohexil-pentán-szulfonsav-morfolidok: lS-izopropil-4S-(2RS-benzil-4-oxo-5,5-dimetil-hexanoil-His-antino)-, op. 123-124 *C

lS-izopropil-4S-[2-(l-naftil-metil)-3-MC-propionil-His-amino]-, metán-szulfonát, 2 epimer, op. 160- 161 *C (bomlik), illetve 176-177 *C (bomlik)

1 S-izopropiMS-bisz( 1 -naftil-metil)-acetil-His-amino-, metán-szulfonát, op. 166 *C (bomlik) lS-izopropil-4S-(2-benzil-3-terc-butil-szulfbnil-propionil-His-«eino)-, 2 epimer, op. 103 *C (metánszulfonát, op. 81 *C), illetve 110 *C (metán-szulfonát, op. 83 ’Q

4S-(2-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil-His-amino)-, 2 epiaer, op. 120 *C (hidroklorid, op. 113— 114 *C), illetve 113 *C (hidroklorid, op. 116-117 °C) 4S-[2-(l-naífl-metil)-3-MC-propionil-His-amino]-, 2 epimer, op. 120 *C (hidroklorid, op. 126-127 *C), illetve 130 *C (hidroklorid, op. 101-102 *C)

lRS-metil-4S-(2-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil-His-ami»)-, 2 epimer, op. 104 *C (hidroklorid, op. 135 *C), illetve 123 *C (hidroklorid, op. 150 #C)

4-[2-( 1 -naft4«etil)-3-(N-3-dimetil-amino-propil-karbamoil)-praptonil-His-amino]-, dihidroklorid, 2 epimer, op. 127-129 *C, illetve 133-136 *C

lRS-metil-4S42-(l -naftil-metil)-3-(4-BOC-amino-piperidino-ka4enil)-propionil-His-amino]-, amorf (közelebbról ne« jellemeztük, de kiindulási anyagként alkalmaztuk a 4.példa szerinti vegyület elóállításához) 4S-BOC-MaHíis-amino-, op. 153 *C (bomlik) 4S-(4-BOC-*aino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)-, op. HB-145 *C 4S-(4-BOC-«nino-piperidino-karbonil-Mal-His-amino)-1 RS-metil-®<4-B OC-amino-piperidino-karbonil-Mal-His-amiiH^lRS-izoprofii*4S-(4-B()C-amino-piperidino-karbonil-Phe-ffis-amino)lRS-izopngilt-4S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Mal-Hisamino)-4S-(2-BOC-amino-2-metil-propionil-Phe-His-amino)-4S-(2-BOC-amino-2-metil-propionil-Mal-His-amino)lRS-metil-4S-(2-BOC-amino-2-metil-propionil-Phe-His-amino)lRS-metil-4S-(2-BOC-amino-2-metil-propionü-Mal-His-amino)lRS-izopropil-4S-(2-BOC-amino-2-metil-propionil-Phe-His-amino)lRS-izopropil-4S-(2-BOC-amino-2-metil-propionil-Mal-His-amino)-4S-(3-BOC-amino-3-metil-butiril-Phe-His-amino)-4S-(3-BOC-amino-3-metil-butiril-Mal-His-amino)lRS-metil-4S-(3-BOC-amino-3-metil-butiril-Phe-His-amino)-lRS-metil-4S-(3-BOC-amino-3-metil-butiril-Mal--His-amino)-,

amorf (közelebbről nem jellemeztük, de kiindulási anyagként alkalmaztuk a 25. oldal 9. sorában megadott vegyület előállításához)

lRS-izopropil-4S-(3-BOC-amino-3-metil-butiril--Phe-His-amino)lRS-izopropil-4S-(3-BOC-amino-3-metil-butiril-Mal-His-amino)-4S-(8-BOC-amino-oktanoil-Phe-His-amino)- 4S-(8-BOC-amino-oktanoil-Mal-His-amino)-, valamint a következő 3S-hidroxi-5-ciklohexil-pentán-szulfcmsav-N-butilamidok;

4S-(2-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil-His-amino)lRS-metil-4S-(2-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil-His-amino)lRS-izopropil-4S-(2-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil-His-amino)-4S-(2-benzil-3-MC-propionil-His-amino)lRS-izopropil-4S-(2-benzil-3-MC-propionil-His-amino)-4S-(3-BOC-amino-3-metil-butiril-Mal-His-amino)-lRS-metil-4S-(3-BOC-amino-3-metil-butiril-Mal--His-amino)lRS-izopropil-4S-(3-BOC-amino-3-metil-butiril-Mal-His-amino)-4S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Mal-His-amino)lRS-metil-4S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Mal-His-amino)-, 2 epimer, op. 130-131 *C, illetve 124-125 °C

lRS-izopropil-4S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Mal-His-amino)-.

4. példa

1 g lRS-metil-4S-[2-(l-naftil-metil)-3-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil)-propionil-His-amino]-3S-hidroxi-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolidot 20 ml dioxános 4 n HCl-ben 30 percen keresztül 20 ‘C hőmérsékleten keverünk, majd bepároljuk. így 0,9 g 1RS- metil-4S-[2-( 1 -naflil-metil)-3-(4-amino-piperidino-karbonil)-propionil-His-amino]-3S-hidroxi-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolid-dihidrokloridot ka-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

\

1

6Q

6