203770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztidin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 770 B 2 punk. A keletkezett két epimer olvadáspontja 158 *C, illetve 167 *C. Analóg módon a megfelelő BOC-származékból 4 n dioxános sósavval állíthatók elő a következő 3S-hidroxi-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolidok: 4S-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)-, op. 117 *C (bomlik) 4S-(4-amino-piperidino-kaibonil-Mal-His-amino)lRS-metil-4S-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe--His-amino)lRS-metil-4S-(4-amino-piperidino-karbonil-Mal-His-amino)lRS-izopropil-4S-(4-amino-piperidino-kaibonil-Phe-His-amino)lRS-izopropil-4S-(4-amino-piperidino-karbonil-Mal-His-amino)-4S-(2-amino-2-metil-propionil-Phe-His-amino)-4S-(2-amino-2-metil-propionil-Mal-His-amino)lRS-metil-4S-(2-amino-2-metil-propionil-Phe-His-amino)lRS-metil-4S-(2-amino-2-metil-propionil-Mal-His-amino)lRS-izopropil-4S-(2-amino-2-metil-propionil-Phe-His-amino)-lRS-izopropil-4S-(2-amino-2-metil-propionil-Mal--His-amino)-4S-(3-amino-3-metil-butiril-Phe-His-amino)- 4S-(3-amino-3-metil-butiril-Mal-His-amino)lRS-metil-4S-(3-amino-3-metil-butiril-Phe-His-amino)-, op. 103 *C (bomlik) lRS-metil-4S-(3-amino-3-metil-butiril-Mal-His-amino)lRS-izopropil-4S-(3-amino-3-metil-butiril-Phe-His-amino)lRS-izopropil-4S-(3-amino-3-metil-butiril-Mal-His-amino)-, valamint a következő 3S-hidroxi-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-N-butilamidok: 4S-(3-amino-3-metil-butiril-Mal-His-amino)lRS-metil-4S-(3-amino-3-metil-butiril-Mal-His-amino)lRS-izopropil-4S-(3-amino-3-metil-butiril-Mal--His-amino)-4S-(4-amino-piperidino-karbonil-Mal-His-amino)lRS-metil-4S-(4-amino-piperidino-karbonil-Mal--His-amino)lRS-izopropil-4S-(4-amino-piperidino-karbonil-Mal-His-amino)-. Gyógyszerkészítmények előállítása A példa: Tabletta 1 kg lRS-metil-3S-hidroxi-4S-[2-(l-naftil-metil)-3-(4-amino-piperidino-karbonil)-propionil-His-amino]-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolid-dihidroklorid (op. 167 *C), 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítő, 200 g talkum és 100 g magnézium-sztearát keverékét a szokásos módon granuláljuk és tablettává préseljük. így 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat kapunk. B példa: Drazsé Az A példával analóg módon tablettákat préselünk, amelyeket a szokásos módon szacharózból, buigonyakeményítőből, talkumból, tragantból, színezékből és vaníliaaromából álló bevonattal látunk el. C példa: Kapszula 1 kg lRS-metil-3S-hidroxi-4S-(2-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil-His-amino)-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolid-hidrokloridot (op. 150 *C) a szokásos módon kemény zselatin kapszulákba töltünk és így 100 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulát kapunk. D példa: Injekciós készítmény 100 g 3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-His-amino-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolid és 5 g dinátrium-hidrogén-foszfát 3 1 kétszer desztillált vízben felvett oldatát 2 n sósavval pH-6,5 értékre állítjuk, sterilen szűrjük és injekciós üvegekbe töltjük. A steril körülmények között liofilizáljuk, és lezárjuk. Minden injekciós üveg 500 mg hatóanyagot tartalmaz. E példa: Szuppozitórium 50 g 3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-His-amino-6-metil-heptán-szulfonsav-morfolid, 10 g szójalecitin és 140 g kakaóvaj elegyét megolvasztjuk, formákba öntjük és hagyjuk lehűlni. Minden készítmény 500 mg hatóanyagot tartalmaz. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű hisztidinszáimazékok és savaddíciós sói előállítására, a képletben X jelentése 1-4 szénatomos alkil-O-CO-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos (naftil-alkil)2CH-CO-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos R'-CO-alkil-CH(R2-alkil)-CO-csoport, ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, morfolinocsoport, amino-piperidino-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos alkil-O-CO-amino-piperidino-csoport, vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-alkil-amino-csoport, R2 jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, továbbá alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkil-szulfonilalkil-CH(fenil-alkil)-CO-csoport, alkihészében 1-4 szénatomos alkil-O-CO-amino-piperidino- CO-csoport, amino-piperidino-CO-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkil-O-CO-aminalkil-CO-csoport vagy alkihészében 1-4 szénatomos amino-alkil-CO-csoport, Z jelentése His, Phe-His vagy alkihészében 1-4 szénatomos alkil-O-iyr-His, R4 jelentése ciklohexil-metil-csoport vagy izobutilcsopcHt, R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R7 iijelentése 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport vagy morfolinocsoport, ahol az 1 és 2 jelű szénatomok S-konfigurációban, a 3 jelű szénatom R-, S- vagy RS-konfigurációban állnak, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
