203769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 769 A 2 0,3 g (0,69 mM) 9a-fluor-1 lß, 16a, 17,21 -tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-3,20-dion-21-acetátot 0,13 ml butiraldehid, 0,14 ml 70%-os vizes perklórsavoldat és 30 ml etil-acetát elegyébe adagolunk. A kapott szuszpenzió fél óra alatt kitisztul. 1 óráig tartó keverés után a reakcióelegyet az 1. példa szerint feldolgozzuk, a kapott gyűrűs butriladehid-acetál 21-acetát-származékot a 9. példa szerint 5 ml metanolban 0,5 ml 70%-os vizes perklórsavval elhidrolizáljuk. A reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük, a kivált anyagot szűrjük, szárítjuk. így 0,24 g (77,9%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 130-136 *C. 14. példa 11$,16a,1721 -Tetrahidroxi-pregna-1,4,14 -trién-3,20-dion-16,17-gyűríls-butiraldehid acetál 50 ml etil-acetátban nitrogénatmoszféra alatt feloldjunk 0,5 g (1,05 mM) 1 lß, 16a, 17^1-tetrahidroxipregna-1,4,14-trién-3,20-dion-16,17-gyűhls-etil-ortoformiát-21-acetátot. Az oldatba bemérünk 0,19 ml frissen desztillált butiraldehidet, majd 0,10 ml 70%-os perklórsavoldatot. Az így nyert szuszpenzióból 2 óra múlva oldat lesz. A reakció 3-3,5 óra alatt lejátszódik. Ekkor a reakcióelegyet 30 ml 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd desztillált vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal megszántjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott bepárlási maradékot nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 10 ml metanolban oldjuk és hozzámérünk 0,6 ml 70%-os, vizes perklórsavoldatot. A reakcióelegyet 12 órán át állni hagyjuk, majd 250 ml vízre csepegtetjük. Egy órás keverés után a szuszpenziót szűrjük, a csapadékot szárítjuk. A kapott nyersterméket 1:5 arányú diklór-metán/n-hexán elegyből, majd etanolból átkristályosítjuk. így 0,30 g (66,4%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 131-134 “C. 15. példa 11$, 16a, 17,21 -Tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-3,20-dion-16,17-gyűrűs-butiraldehid acetál 50 ml etil-acetátban nitrogénatmoszféra alatt feloldunk 0,5 g (1,05 mM) llß,16a,17,21-tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-3,20-dion-16,17-gyűrűs-metil-ortoformiát-21-acetátot. Az oldatba bemérünk 0,19 ml frissen desztillált butiraldehidet, majd 0,10 ml 70%-os perklórsavoldatot. Az így nyert szuszpenzióből 2 óra múlva oldat lesz. A reakció 3-3,5 óra alatt lejátszódik. Ekkor a reakcióelegyet 30 ml 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd desztillált vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott bepárlási maradékot nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 10 ml metanolban oldjuk és hozzámérünk 0,6 ml 70%-os, vizes perklórsavoldatot. A reakcióelegyet 12 órán át állni hagyjuk, majd 250 ml vízre csepegtetjük. Egy órás keverés után a szuszpenziót szűrjük, a csapadékot szárítjuk. A kapott nyersterméket 1:5 arányú dikíór-metán/n-hexán elegyből, majd etanolból átkristályosítjuk. így 0,33 g (70,9%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 131-134 °C. 16. példa ll$,16a,17,21-Tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3 20-dion-16,17-gyűrűs-butiraldehid acetál-21 - -butirát Száraz nitrogénatmoszférában 15 ml vízmentes piridinben feloldunk 1,0 g (2,334 mM) llß,16a,17,21- tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3,20-dion-16,17-gyűrűs-butiraldehid acetált (a 2. példa terméke), majd szobahőmérsékleten hozzámérünk 0,77 ml (4,668 mM) vajsavanhidridet. Az acilezés 6-8 óra alatt lejátszódik. Ekkor a reakcióelegyet 500 ml - 17 ml tömény sósavoldatot tartalmazó - vízbe öntjük, egy órán át keverjük, majd szűrjük és a csapadékot etanolból átkristályosítjuk. Szárítás után 1,05 g (90%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 123-125 °C. Rr-0,50 (70:30:2 arányú kloroform:étenmetanol elegyben). 17. példa 11$,16a,17,21-Tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-320-dion-16,17-gyűrűs-butiraldehid acetál-21- -kaproát Száraz nitrogénatmoszférában 15 ml vízmentes piridinben feloldunk 1,0 g (2,334 mM) llß,16a,17,21-tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3,20-dion-16,17-gyűrűs-butiraldehid acetált (a 2. példa terméke), majd szobahőmérsékleten hozzámérünk 1,08 ml kapronsavanhidridet. A továbbiakban a 16. példa szerint járunk el. így 1,05 g (90%) cím szerinti terméket kapunk. Rp-0,47 (70:30:2 arányú kloroform:étenmertanol elegyben). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képle tű A14-16a,17-dihidroxi-pregnán-16,17-gyűrűs aldehid-acetál- és -gyűrűs keton-ketál-származékok - ahol X hidrogén- vagy halogénatomot jelent, R hidrogénatomot, vagy egy 1-8 szénatomos alkanoilcsoportot képvisel, R1 hidrogénatomot vagy valamely 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R2 valamely 1-4 szénatomos alkilcsoportot, vagy fenilcsoportot képvisel, vagy az R1 és R2 együttesen egy 4-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és a---------kötésvonal az A gyűrűben egyszeres vagy kétszeres szén-szén kötést jelöl, - előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) áltlános képletű A14-16a,17-dihidroxipregnán-származékot - ahol X, R és a---------kötésvonal jelentése a fentiekben megadott - sav katalizátor jelenlétében egy (IV) általános képletű oxo-vegyúlettel- ahol R1 és R2 jelentése azonos a fentiekben megadottal - reagáltatunk, vagy b) egy (ül) általános képletű A14-16a,17,dihidroxipregnán-gyűrűs-ortoészter-származékot - ahol X, R és a-------kötésvonal jelentése a fentiekben megadott és R3 metil- vagy etilcsoportot jelent - savkatalizátor jelenlétében egy (IV) általános képletű oxovegyülettel - ahol R1 és R2 jelentése azonos a fentiekben megadottal- reagáltatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
