203769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 769 A 2 apró részletben beadagolunk 5,00 g llß,16a,17,21-tetrahidroxi piegna-l,4,14-trién-3,20-dion-21-acetátot. A továbbiakban az 1. példában megadottak szerint először kinyerjük a gyűrűs acetál 21-acetoxi-származékát, majd azt elhidrolizáljuk. így 4,92 g (90,99 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 228-233 *C. 6. példa 11 ß, 16a, 1721 -Tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-3J20-dion-16,l 7-gyűrűs-izobutiraldehid acetál 5.0 g llß,16a,17,21-tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3,20-dion-21-acetátot 100 ml acetonitril, 2,2 ml 70%-os perklórsavoldat és 2,2 ml izobutiraldehid elegyében oldunk. A beméréseket és a reagáltatást nitrogénatmoszférában végezzük. A továbbiakban az 1. példában megadott módon kinyerjük a gyűrűs acetál 21-acétoxi-származékát, majd a 21-acetoxi-csoportot vizes peridórsavoldattal hidroxilcsoporttá hidrolizáljuk. így 4,97 g (96,68%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 132-136 °C. [a]i4-+0,607'’ (diklór-metán, c-1%). ER-spektrum: v-3416 (-OH), 1720 (20-oxo), 1657 (3- oxo) 1618 és 1588 cm'‘-nél. 7. példa ll$,16a,17,21-Tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3,20-dion-16,17-gyűrűs-acetonid-21-acetát Száraz nitrogénáramban 10 g (0,0239 M) 1 lß,16a,17,21-tetrahidroxi-pregna- l,4,14-trién-3,20- dion-21-acetátot 125 ml acetonban keverés közben szobahőmérsékleten elpépesítünk. Egy másik lombikban 1,0 ml 70%-os, vizes perklórsavoldathoz lassan hűtés közben 1,6 ml tömény kénsavat csepegtetünk keverés közben. Az így előállított vízmentes perklórsavat a szteroid acetonos szuszpenziójához adjuk. Mintegy 10 perc alatt a szteroid beoldódik. 2 órás keverést követően az oldatot 1000 ml 2%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldatba öntjük és 1 órai keverés után szűrjük. A csapadékot acetonból átkristályosítjuk. így 10,01 g (91,41%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 249-261 °C. 8. példa 11 ß, 75a, 17,21 -Tetrahidroxi-pregna-1 ,■4,14-trién•3,20-dion-16,17-gyűrűs-acetonid Száraz nitrogénáramban 2 g (0,0053 M) llß, 16a, 17,21 -tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-3,20-diont 20 ml acetonban keverés közben szobahőmérsékleten elpépesítünk. Szobahőmérsékleten keverés közben hozzámérünk 1,0 ml 70%-os, vizes perklórsavoldatot. A reakció fél óra alatt lejátszódik. A reakcióelegyet ezt követően 1000 ml 2%-os vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, fél óráig keverjük, majd szüljük. A csapadékot szárítjuk. így 2,02 g (91,29%) cím szerinti vegyületet kapunk. Acetonból átkristályosítjuk. Op.: 212-216 °C. 9. példa 11$, 16a,17 21-Tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-3^0-dion-16,17-gyűrűs-acetonid 1.0 g (0,00218 M) llß,16a,17,21-tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-3,20-dion-16,17-gy űrűs-acetonid-21 -a cetátot nitrogénatmoszférában 100 ml metanolban elpépesítünk. A keverékhez hozzáöntjük 0,166 g káliumkarbonát 1,1 ml ioncserélt vízzel készített oldatát. A szilárd fázis 5 perc alatt oldatba megy. 10 perc eltelte után az oldat pH-ját 1 n sósavoldattal 6-ra állítjuk be, majd az oldatot oldószermentesre bepároljuk. A bepárlási maradékot 100 ml ionmentes vízzel átgyúrjuk, majd szűrjük. A csapadékot szárítjuk és acetonból átkristályosítjuk. így 0,79 g (86,98%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 210-215 °C. 10. példa 11$, 16a, 1721 -Tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-320-dion-l6,l7 -gyűrűs-acetonid 1,0 g (0,00218 M) llß,16a,17,21- tetrahidroxipregna- 1,4,14-trién-3,20-dion-16,17-gyúfűs-acetoni d-21-acetátot nitrogénatmoszférában 200 ml metanolban feloldunk. Az oldathoz 2,0 ml ioncserélt vizet, majd 2,0 ml 60%-os vizes perklórsavoldatot adunk. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd térfogatának 1/10-ére bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 20 ml ionmentes vizet adunk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot oldószermentesre bepároljuk és a bepárlási maradékot éterből átkristályosítjuk. így 0,85 g (93,6%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 212-216 °C. 11. példa 11$,16a,17221 -Tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-320-dion-16,17-gyűrűs, ciklopentanon-ketál 20 ml acetonitrilhez nitrogénatmoszférában hozzáadunk 0,44 ml 70 %-os vizes perklórsavoldatot és 0,43 ml ciklopentanont. Ezután az oldathoz szobahőmérsékleten 1 g 1 lß, 16a, 17,21-tetrahidroxi-pregnal,4,14-trién-3,20-dion-21-acetátot adunk. A reakcióelegyet 8 órán át keverjük, majd az 1. példában megadott módon először kinyerjük a gyűrűs ciklopentanon-ketál 21-acetát-származékát, majd azt a 9. példában megadott módon elhidrolizáljuk. így 0,50 g (47,3%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 140- 145 °C. 12. példa 11 ß, 16a, 1721 -Tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-320-dion-16,l 7-gyűrűs ciklohexanon-ketál 20 ml acetonitrilhez nitrogénatmoszférában hozzáadunk 0,44 ml 70 %-os vizes perklórsavoldatot és 0,75 ml ciklohexanont. Ezután az oldathoz szobahőmérsékleten 1 g llß,16a,17,21-tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3,20-dion-21-acetátot adunk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd all. példában megadott módon először kinyerjük a gyűrűs ciklohexanon-ketál 21-acetát-származékát, majd azt a 9. példában megadott módon elhidrolizáljuk. így 0,75 g (68,74%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 220-223 ”C. 13. példa 9a-Fluor-ll $,16a,17,21-tetrahidroxi-pregna-l ,4,14-trién-320-dion-l 6,17-gyűrűs butiraldehid-acetál 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
