203769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 769 A 2 4. Experimentális asztma modell Vegyület Nehézlégzés (%) Túlélés (%) Kontroll 33 66 Budezonid 20 60 2. példa 14 43 6. példa 0 100 A vizsgálatok eredményéből egyértelműen kiderül, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű, új A14- l6a,17-dihidroxi-pregnán-származékok mindegyik modellen igen jelentős, a referenciaanyag hatását megközelítő lokális gyulladáscsökkentő és asztmaellenes aktivitással rendelkeznek, és káros szisztémás hatásuk (timusz involúció) és toxicitásuk elmarad a budezonid ilyen hatásától, A leírásban halogénatomon fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Ezek előnyös képviselői a fluor- és a klóratom. Az 1-8 szénatomos alkanoilcsoport meghatározás a fortnil-, az acetil-, a propionil-, valamint a különféle butiril-, valeril-, hexánod-, heptánoil- vagy oktánoilcsoportok valamelyikét jelenti. Az acilcsoport megjelölés a fenti 1-8 szénatomos alkanoilcsoportokon kívül a benzoilcsoportot is felöleli. A 2-4 szénatomos alkánsavakon az ecetsavat, a propionsavat és a n- és i-vajsavat értjük. A találmány további részleteit a találmány korlátozásának szándéka nélkül a következő kiviteli példákkal szemléltetjük. Az oldószerekre megadott keverési arányok térfogatarányokat jelentenek. 1. példa 7/ß, 16a,1721 -Tetrahidroxi-pregna-4,14- dién-320-dion-16,l 7-gyürüs-butiraldehid acetál 0,4 g (0,951 mM) 11 ß, 16a, 17,21 -tetrahidroxi-pregna- 4,14-dién-3 ,20-dion-21 -acetátot 8 ml acetonitril, 0,17 ml 70%-os peiklórsavoldat és 0,17 ml (1,90 mM) butiraldehid elegyében oldunk. A beméréseket és a reagáltatást nitrogénatmoszférában végezzük. 10 perc eltelte után a reakcióelegyhez 4 ml 5%-os kálium-hidrogén-karbonátoldatot adunk, majd a semlegesített oldatot etil-acetállal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékként kapott olajszerű anyagot nitrogénatmoszférában 6 ml metanolban oldjuk, és 0,4 ml 60%-os vizes perklórsavoldat hozzáadása után szobahőmérsékleten 10 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 200 ml vízre öntjük, szűrjük. A kapott nyersterméket di-klór-metán/n-hexán elegyből, majd vízmentes etanolból kristályosítjuk. így 0,35 g (85%) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék tisztasága nagynyomású rétegkromatográfiásan meghatározva: 98%. Op.: 96-101 *C. 2. példa 11 f>,16a,17 21- Tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-320-dion-16,17-gyűrüs-butiraldehid acetál Száraz nitrogénatmoszféra alatt 160 ml acetonitrilbe bemérünk 3,5 ml 70%-os perklórsavoldatot és 34 ml frissen desztillált butiraldehidet. Keverés közben több apró részletben 10 perc alatt beadagolunk 8,00 g (0,0191 M) 11 ß, 16a, 17,21 -tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-3 ,20 -dion-21-acetátot. A szteroid azonnal oldatba megy. Az oldatot fél (kán át szobahőmérsékleten keverjük. (A reakció előrehaladtát vékonyréteg-kormatográfíásan ellenőrizzük.) Ezután a reakcióelegyet 80 ml 5%-os káliumhidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd 80 ml edl-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot előbb vízzel semlegesre mossuk, majd tömény nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban oldószermentesre bepároljuk. A kapott bepárlási maradékot nitrogénatmoszféra alatt 120 ml metanolban feloldjuk, majd 8 ml 70%-os vizes perklórsavoldatot csepegtetünk az oldathoz. A reakcióelegyet 8 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 1600 ml vízre öntjük, 1 óráig keverjük, szűrjük. így 7,95 g (9649%) cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt hússzoros térfogatú 1:5 arányú diklór-metán/n-hexán elegyben szuszpendálva tisztítjuk, majd tízszeres térfogatú 1:4 arányú etanol/víz elegyből átkristályosítjuk. A kapott tiszta cím szerinti vegyület olvadáspontja: 131— 134 °C. 205 “C-on bomlik. [a]2>4-+0,69* (diklór-metán, c-1%). IR-spektrum: v-3420 (-OH), 1722 (20-oxo), 1657 (3- oxo) 1614 és 1598 (C-C) cm'-nél. 3. példa 11 ß,7 6a,17,21 -Tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-320-dion-16,17-gyűrüs-butiraldehid acetál Száraz nitrogénatmoszféra alatt 20 ml acetonitrilbe bemérünk 0,5 ml 70%-os perklórsavoldatot és 0,5 ml frissen desztillált butiraldehidet. Keverés közben több apró részletben 10 perc alatt beadagolunk 1,00 g llß,16a,17,21 -tetrahidroxi-pregna-1,4,14-tr ién-3,20- -diont. A reakció 15 perc alatt lejátszódik. A reakcióelegyet ekkor 2000 ml vízbe öntjük és a keveréket 1 órán át keverjük, majd szűrjük. A kapott nyers cím szerinti vegyületet az előző példában megadottak szerint tisztítjuk. így 1,05 g (91,8%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk. Op.: 130-133 *C. 4. példa ll$,16a,l 721 -Tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-320-dion-16,17-gyürüs-acetaldehid acetál Száraz nitrogénatmoszféra alatt 100 ml acetonitrilbe bemérünk 22 ml 70%-os perklórsavoldatot és 1,3 ml acetaldehidet. Keverés közben több apró részletben beadagolunk 5,00 g 11 ß, 16a, 17,21-tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3,20-dion-21-acetátot. A továbbiakban az 1. példában megadottak szerint először kinyerjük a gyűrűs acetál 21-acetoxi-származékát, majd azt elhidrolizáljuk. így 4,61 g (95,87%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 169-173 °C. 5. példa 11 16a,17,21-tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-320-dion-16,17-gyűrűs-benzaldehid acetál Száraz nitrogénatmoszféra alatt 100 ml acetonitrilbe bemérünk 2,2 ml 70%-os perklórsavoldatot és 2,4 ml frissen desztillált benzaldehidet Keverés közben több 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
