203769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 769 A 2 4. Experimentális asztma modell [Br. J. Pharmac., 76,139. (1982)]. Ezzel a hatóanyagok asztmaellenes hatását vizsgáljuk. Ismeretes, hogy ovalbumin (OA) kezeléssel tengerimalacon experimentális asztma idézhető elő, mely nehéz légzéssel, súlyosabb esetben az állat pusztulásával jár. A módszer alkalmas arra, hogy segítségével a hatóanyagok antiasztmatikus hatását lehessen vizsgálni. A vizsgálatokat 3-400 g-os vegyes ivarú tengerimalacokon végeztük. A kísérleti állatokat intraperitoneálisan adott ovalbuminnal (10 pg OA+lOO mg alumínium-hidroxid/állat) szenzibilizáltuk, majd 30 nap múlva intravénásán adott 100 mg/kg dózisú ovalbuminnal provokáltuk. A vizsgált hatóanyagokat, illetve az ősz- 5 szehasonlításul alkalmazott budezonidot 20 órával a provokáció előtt 50 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adtuk be. A nehéz légzés százalékos előfordulását, illetve a túlélést figyeltük. A fenti vizsgálatok során a következő eredményeket 10 kaptuk („N” az egyes csoportokon belüli állatszám): 1. Összehasonlító akut toxicitás Állatfaj Ivar Adagolási mód Budezonid LDjo (mg/kg) 2. példa LD50 (mg/kg) 6. példa LD50 (mg/kg) Egér hím S.C. 131,08 584,89 332,82 Egér hím p.o. 1078,82 >4000 2926,07 Egér nőstény S.C. 109,18 823,14 634,49 Egér nőstény p.o. 1356,57 >4000 2789,21 Patkány hím S.C. 59,44 1208,94 161,52 Patkány hím p.o. 3395,89 >4000 >4000 Patkány nőstény S.C. 71,50 842,60 163,53 Patkány nőstény p.o. 2106,22 >3000 >3000 2. Krotonolajjal kiváltott kontakt dermatitisz Vegyület Koncentráció (pg/ml) N (db) Fültömeg (mg) Gátlás (%) Relatív hatáserősség Timusz invol. (%) Kezeletlen Irritatív 0 58 76,82±1,1-kontroll 0 58 161,08±2,3 —— Budezonid 1 28 144,71 ±2,0 19,43 9,2 Budezonid 10 28 127,78±2,0 39,53 100 3,9 Budezonid 100 28 117,07±2,7 52,24 26,1 2. példa 1 20 144,60±2,8 19,56 0 2. példa 10 20 131,10±2,7 35,59 78 0 2. példa 100 20 118,20±2,2 50,90 9,8 6. példa 1 20 144,40±3,5 19,80 0 6. példa 10 20 126,90±2,7 40,57 118 1,7 6. példa 100 20 115,10±2,6 54,57 0 3. Gyulladásgátló hatás lokális granulóma-zsák modellen Vegyület Dózis (pg/zsák) N (db) Folyadék (ml) Gátlás (%) Relatív hatáserősség Timusz invol. (%) Kontroll 0 82 12,73±0,4 — _ — Budezonid 0,22 18 6,38±0,4 49,89 0 Budezonid 2,00 19 4,00±0,3 68,58 100 0 Budezonid 18,00 19 1,84±0,5 85,55 24,43 2. példa 0,22 18 7,47±0,5 41,32 0 2. példa 2,00 19 5,10±0,4 59,94 62 0 2. példa 18,00 18 1,36±0,2 89,32 0 6. példa 0,22 17 6,52±0,6 48,79 4,98 6. példa 2,00 18 5,08±0,4 60,10 71 4,98 6. példa 18.00 18 1.69±0.3 86.73 6,22 4
