203766. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ösztramusztin-észterek, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 766 B 2 3,0 g (0,05 mól) jégecetet 800 ml vízben oldunk, 1 mól/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldattal pH-4,5 értékre titráljuk, és vízzel 1 liteiTe hígítjuk. A vizsgálandó vegyületet 50 ml C oldatban oldjuk. Néhány perc alatt tiszta oldatot kapunk. 5 perc múlva ekvimoláris mennyiségben kalciumionokat adunk hozzá, 1 ml A vagy B oldat hozzáadásával. Az elegyet 3 órán keresztül vizsgáljuk, a megfigyeléseket a 2. táblázatban ismertetjük. 2. táblázat Vizsgált vegyület Mennyisége mg mól Hozzá adott oldat ■ Ca2+ mól Megfigyelés (3 órán át) ösztramusztin-16 0,03 B 0,03 azonnal meg-foszfát-diNa-só zavarosodik 6.2 vegyület 178 0,3 A 0,3 tiszta marad 4.2 vegyület 186 0,3 A 0,3 tiszta marad 7.3 vegyület 186 0,3 A 0,3 tiszta marad A fenti eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek nem képeznek csapadékot kalciumionokkal még akkor sem, ha koncentrációjuk 10-szerese annak a koncentrációnak, amelyben az ösztramusztin-foszfát-dinátrium-só kalciumionokkal azonnal oldhatatlan ösztramusztin-foszfátkalcium-só csapadékot képez. 11. példa Új ösztramusztin-észterek és ösztramusztin-foszfát orális biológiai hozzáférhetőségének összehasonlítása kutyán Csoportonként négy Beagle kutyának orálisan adjuk a különféle készítményeket. A dózisok 140 mg ösztramusztin-foszfáttal egyenértékűek. Az állatokat a vizsgálandó anyag beadása előtt éheztetjük, és utána 50 ml 0,01 mól/1 koncentrációjú sósavoldatot adunk. A vérminták ösztramusztintartalmát gázkromatográfiás eljárással határozzuk meg [Andersson S.B. és munkatársai- Acta Pharm. Suec. 19,1 (1982)]. A vizsgált készítmények a következők: 1. ösztramusztin-foszfát-dinátrium-só vizes oldata 2.6.2 vegyület vizes oldata 3.4.2 vegyület vizes oldata 4.7.3 vegyület vizes oldata Az ösztramusztin koncentrációját a plazmakoncentráció - időgörbe alatti területek (AUC) értékével adjuk meg. Az átlagértékek az ösztramusztin-foszfátra 54±62, a 6.1 vegyületre 118±60, a 4.2 vegyületre 83±62 és a 7.3 vegyületre 174±83 ng/ml*óra. Az eredményeket a 3. táblázatban foglaljuk össze. 3. táblázat: Ösztramusztin biológiai hozzáférhetősége kutyában. AUC-értékek ösztramusztin-észterek vizes oldatainak orális adagolása után Kutya száma ÖsztramusztinfoszfátdiNa-só 62 vegyület 4.2 vegyület 7.3 vegyület 8727 147 100 _ 8729 16,4 140 94,0 8731 34,0 45,8 79,8 8733 19,5 184,8-8735--2,6 8742--153,4 Átlag 1S.D.54,3 +62,4 118 +59 82,6 +62,0 74±83a> *) több dózist használtunk; a megadott érték a többi vegyülettel ekvivalens dózisra extrapolált érték 12. példa Sima tabletta előállítása I 6.2 vegyület 160 mg kukoricakeményítő 15 mg n poli(vinil-pirrolidon) etanol q.s. 8 mg m kukoricakeményítő 15 mg magnézium-sztearát 2 mg I-et a II oldattal elegyítjük és granuláljuk. Szárítás és 1 mm-es lyukméretű szitán átszitálás után hozzáadjuk a IH-at. Az elegyet 200 mg-os tablettákká préseljük. 13. példa Kapszula előállítása A 12. példában ismertetett összetételű elegyet 1. méretű kemény zselatinkapszulákba töltjük. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R1, R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R2 és R3 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 3-5 szénatomot tartalmazó telített gyűrűt képez, és n értéke 0,1 vagy 2 -és gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) ösztramusztint reakcióképes szubsztituenst tartalmazó savval észterezünk, és a kapott (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és n jelentése a tárgyi körben megadott és R4 jelentése reakcióképes csoport - egy (Hl) általános képletű aminnal - a képletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
