203766. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ösztramusztin-észterek, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 766 B 2 5. példa 17- Ösztramusztin-N-R ^-N-R?-amino-acelát-hidrogén-kloridok előállítása Az 1. táblázatban megadott R2 és R3 szubsztituenseket tartalmazó észtereket 17-ösztramusztin-bróm-acetátból állítjuk elő, lényegében a 3. példában ismertetett eljárás szerint 1. táblázat Hidrogén-klorid-só R2 R3 olvadáspontja Használt (*C) amin-ch3 -ch3 210 (CH3)2NH H -CH2CH3 220 ch3ch2nh2 H -CH2CH2CH3 170 ch3ch2ch2nh H -CH(CH3)2 200 (CH3)2CHNH2 H -C(CH3)3 172 (CH3)3CNH2-ch2ch3 -ch2ch3 158 (CH3CH2)2NH-ch2-ch2 -ch2-ch2-210 Vh 6. példa 17-Ösztramusztin-amino-acetát-hidrogén-klorid és-metánszulfonát előállítása 4,4 g (0,01 mól) ösztramusztint és 1,75 g (0,01 mól) N-(terc-butoxi-karbonil)-glicint 35 ml metilén-kloridban oldunk. Hozzáadunk 2,1 g (0,01 mól) diciklohexilkarbodiimidet és 0,1 g (0,001 mól) 4-(dimetil-amino)-piridint, és a reakcióelegyet 3 órán keresztól keverjük. A képződött diciklohexil-karbamidot szüléssel eltávolítjuk és az oldószert óvatosan elpárologtatjuk. Az olajos maradékot 10 ml acetonitrilben oldjuk. Hozzáadunk 0,03 mól hidrogén-kloridot tartalmazó 40 ml acetonitrilt, és az elegyet 16 órán keresztül keverjük. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. 3,2 g 17-ösztramusztin-amino-acetát-hidrogén-kloridot kapunk (6.1 vegyület), olvadáspontja 220 *C. A vegyület szerkezetét NMR-spektroszkópiás adatai megerősítik. A fentiek szerint eljárva, de hidrogén-klorid helyett 0,03 mól metánszulfonsavat használva, és az átkristályosítást elhagyva 17-ösztramusztin-amino-acetát-metánszulfonátot kapunk (6.2 vegyület), olvadáspontja 206 ‘C. 7. példa 17-Ösztramusztin-amino-propionátok sói előállítása A 6. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi sókat: 17 -ősztramusztin-2-L-amino-propionát-hidrogén-klorid, olvadáspontja 248 'C [N-(terc-butoxi-karbonil)-L-alaninból]; 17 -ösztramusztin-3-amino-propionát-hidrogén-klorid, olvadáspontja 223 “C [N-(terc-butoxi-karbonil)-ß-alaninb61]; 17-ösztramusztin-2-L-amino-propionát-metánszulfonát, olvadáspontja 226 °C (7.3 vegyület); és 17-ösztramusztin-2-L-amino-propionát-etánszulfonát, olvadáspontja 208 "C (7.4 vegyület). 8. példa 17-Ösztramusztin-amino-acetát-metánszulfonát előállítása 4.4 g (0,01 mól) ösztramusztin 30 ml metilén-kloriddal készült oldatához 2,2 g (0,01 mól) N-(benzil-oxikarbonil)-glicint, 2,25 g (0,011 mól) diciklohexil-karbodiimidetés 0,12 g (0,001 mól) 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A képződött diciklohexil-karbamidot szüléssel eltávolítjuk. A szűrletet 10 ml 2 mól/1 koncentrációjú sósavoldattal, 10 ml vízzel, 25 ml 1 mól/1 koncentrációjú nátrium-karbonát-oldattal és 25 ml vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert rotációs bepárló segítségével eltávolítjuk. A maradékként kapott olajat 125 ml etanolban oldjuk. Hozzáadunk 1 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládium-katalizátort, és az elegyet szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomású hidrogénnel kezeljük. A reakció lejátszódása után az elegyet szűrjük és az oldószert óvatosan elpárologtatjuk. A maradékot 75 ml acetonitrilben oldjuk. Hozzáadunk 1 g (0,01 mól) metánszulfonsavat. Az elegyet 18 órán keeresztül keverjük, majd a csapadékot szűréssel összegyűjtjük, acetonitrillel mossuk és szobahőmérsékleten szárítjuk. 3,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadápontja 204 °C. 9. példa 17-Ösztramusztin-4-(Nfl-dimetil-amino)-butirát-hidrogén-klorid előállítása 4.4 g (0,01 mól) ösztramusztin 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához 1,3 g (0,01 mól) 4-(dimetil-amino)-butiril-klorid-hidrogén-kloridot adunk. Az oldatot 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradék olaj kristályosodik. A terméket etanolos oldatban aktív szénnel kezeljük, és etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. 6.5 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadápontja 205 *C. A termék szerkezetét NMR-spektroszkópiás adatai megerősítik. 10. példa Kalciumionokkal való kölcsönhatás vizsgálata A oldat: 0,3 mól/1 koncentrációjú kalcium-dietánszulfonát 1,38 g (15 mmól) kalcium-karbonátot 1,0 mól/1 etánszulfonsavoldatban oldunk, míg stabil pH 5,3 értéket érünk el. Az oldatot vízzel 50 ml-re hígítjuk. B oldat: 0,03 mól/1 koncentrációjú kalcium-dietánszulfonát 1 rész A oldatot 9 rész vízzel hígítunk. C oldat: 0,05 mól/1 koncentrációjú nátrium-acetát/ecetsav pufferoldat, pH-4,5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
