203766. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ösztramusztin-észterek, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 766 B 2 17 -ösztramusztin-amino-acetát-hidrogén-klorid, 17-ösztramusztin-N-metil-amino-acetát-metánszulfonát, 17 -ösztramusztin-amino-acetát-etánszulfonát és 17-ösztramusztin-N-metil-amino-acetát-etánszulfonát. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket elsősorban orális alkalmazásra szántuk, azonban a találmány tárgykörébe tartoznak az egyéb alkalmazási formák előállítására szolgáló eljárások is. A gyógyászati készítmények rendszerint egy vagy több találmány szerinti eljárással előállított vegyület előre meghatározott mennyiségét tartalmazzák. A fenti gyógyászati készítmények például porok, granulák (pelletek), kúpok, kapszulák vagy tabletták, szuszpenziók, stb. lehetnek, amelyekben a hatóanyag mellett bármely, a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott, gyógyászatiig elfogadható segédanyag lehet. A gyógyászatiig elfogadható hordozó- vagy vivőányagot tartalmazó készítményekben a hatóanyag mennyisége a készítménynek kb. 0,01-95 tömeg%-át, rendszerint 0,05-80 tömeg%-át teszi ki. Hordozóanyagként például cellulózt, cukrot, talkumot, szokásos szintetikus vagy természetes gumikat, természetes vagy szintetikus olajokat, emulgeátorokat és diszpergálószereket, vizet, és egyéb hasonló anyagokat használhatunk. A tabletták előállítására kötőanyagokat, például poli(vinil-pirrolidon)-t, és csúsztatóanyagokat, például magnézium-sztearátot használhatunk. A tabletták dezintegrálószereket, például keményítőt is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket előnyösen formává alakítjuk, minden egyes dózis kb. 0,05-1000 mg, rendszerint 5-300 mg hatóanyagot tartalmazhat. Egységdózis alatt olyan fizikaiig elkülönülő egységeket értünk, amelyek a hatóanyag egységes adagolására alkalmasak a humán- és állatgyógyászat területén. Minden egyes egység előre meghatározott, a kívánt hatás kiváltására szükséges mennyiségő találmány szerinti eljárással előállított új észterszármazékot tartalmaz, a megfelelő gyógyászatiig alkalmazható hordozóanyaggal összekeverve. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek széles dózistartományban hatásosak. A napi dózis például kb. 0,1 - kb. 100 mg/testtőmeg kg lehet. Felnőtt ember kezelésére a dózis tartomány kb. 0,5 és kb. 50 mg/kg között válozhat, amelyet egyetlen adagban, vagy több részre osztva alkalmazhatunk. Az adott esetben alkalmazott dózis nagyságát természetesen az orvos szabja meg, a körülményeket, például a kezelendő betegség tüneteit, az alkalmazás módját, a beteg korát, testtömegét és egyedi kezelésre adott válaszát, a beteg tüneteinek súlyosságát figyelembe véve, ezért a fenti dózisok csak tájékoztató jellegűek, és a találmány oltalmi körét semmilyen tekintetben nem korlátozzák. A leírásban gyógyászati készítmény és gyógyászatiig elfogatható kifejezés alatt mind a humán-, mind az állatgyógyászat területén alkalmazható készítményeket és komponenseket értünk. A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. Megjegyezzük azonban, hogy a megnevezett vegyületek különösen előnyösek a kívánt célokra. 1. példa 17-Ösztramusztin-klór-acetát előállítására 4,4 g (0,01 mól) ösztramusztint 100 ml toluolban oldunk. Hozzáadunk 1,7 g (0,015 mól) klór-acetil-kloridot, és az oldatot 70 °C-on 1,5 órán keresztül melegítjük. Az oldószert ezután 30 °C-on, rotációs bepároló segítségével eltávolítjuk. A maradkékot 40 ml etanollal kezeljük és a terméket kristályosítjuk. A kristályos terméket szűrjük, és néhány ml etanollal mossuk, majd szobahőmérsékleten szárítjuk. 4,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 95 *C. 2. példa 17-Ösztramusztin-bróm-acetát előállítása A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő, ösztramusztinból és bróm-acetil-bromidból. Olvadáspont: 109 °C. 3. példa 17-Ösztramusztin-N-metil-amino-acetát-hidrogén-klorid előállítása 5,2 g (0,01 mól) ösztramusztin-klór-acetátot szobahőmérsékleten 40 ml acetonitrilben oldunk. 0 "C-on hozzáadjuk 3,1 g (0,1 mól) metil-amin 10 ml acetonitrillel készült oldatát. Három óra múlva a metil-amin feleslegét és az oldószert rotációs bepárló segítségével eltávolítjuk. A maradékot 50 ml metilén-kloridban oldjuk és háromszor 50 ml vízzel mossuk, a pH-t minden egyes esetben nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7-9 értékre állítjuk. A metilén-kloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert óvatosan ledesztilláljuk. A maradékot 40 ml acetonitrilben oldjuk és az N-metil-amino-acetát-észtert 0,012 mól hidrogén-kloridot tartalmazó éteres oldat hozzáadásával kicsapjuk. A képződött csapadék néhány percen át tartó keverés után finom kristályokra oszlik. A terméket szűréssel összegyűjtjük és etil-acetát és acetonitril 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk. A hidrogén-klorid-sót ezután szobahőmérsékleten, vákuumban 24 órán keresztül szárítjuk. 3,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 226 ‘C (bomlás közben). Az NMR-spektroszkópiás adatok alátámasztják a cím szerinti vegyület szerkezetét. 4. példa 17-Ösztramusztin-N-metil-amino-acetát-metánszulfonát és -etánszulfonát előállítása A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy hidrogén-klorid éteres oldata helyett metánszulfonsav, illetve etánszulfonsav éteres oldatát használjuk. A cím szerinti metánszulfonát olvadáspontja 212 °C (4.1 vegyület), az etánszulfonáté 170 "C (4.2 vegyület). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
