203766. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ösztramusztin-észterek, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 766 B 2 A találmány tárgya eljárás rákellenes hatású új észterek, közelebbről az ösztramusztin új észterszármazékai, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az ösztramusztin (Ösztra-l,3,5(l0)-tri0n-3,17ß-diol-3-[N,N-bisz(2-klór-etil)-karbamát]> és különféle észterei, mint rákellenes hatású vegyületek ismertek például a 3 299 104 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból. A fenti észterek egyikét, a 17-ösztramusztin-dihidrogén-foszfát-észtert - rövidítve EMP-t -, továbbfejlesztették, és vízoldható sóit Estracyt® néven prosztatarák kezelésére széleskörűen alkalmazzák. Az EMP vízoldható sóinak orális alkalmazásakor azonban problémát okoz az élelmiszerekben és italokban lévő kalciumionokkal való kölcsönhatás. Kalciumionok jelenlétében ugyanis ezek az EMP-sók oldhatatlan komplexek formájában kicsapódnak, és a csapadék a gyomor-bél traktusból nem abszorbeálódik, ezért a szervezetben csak igen csekély aktivitást mutat A fenti probléma kiküszöbölésére számos kísérletet tettek, mind az EMP-sókat, mind magát az ösztramusztint tartalmazó gyógyászati készítmények előállításának vonatkozásában. Azonban nem sikerült olyan orálisan adagolható EMP-származékokat találni, amelyek kalciumionok jelenlétében az EMP fő metabolitjaival, az ösztramusztinnal és a megfelelő 17-keto-vegyülettel, az ösztramusztinnal azonos plazmakoncentrációkat eredményeznének, hasonlóan az EMP vízoldható dinátriumsójához, ha azt kalcium távollétében alkalmazzák. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a kalciumionokkal való kölcsönhatás problémája elkerülhető, és az ösztramusztinnak és ösztramusztinnak megfelelő plazmaszintek és rákellenes aktivitások lényegében változatlanul, vagy még nagyobb mértékben biztosíthatók, ha az ösztramusztint bizonyos aminosavakkal alkotott észterei formájában alkalmazzuk. A gyógyászati célokra megfelelő aminsav-észterek a 962 797 számú nagy-britanniai és 0 104 746 számú európai szabadalmi leírásból ismertek. A fenti szabadalmi leírások célkitűzései azonban különböznek a jelen találmány célkitűzésétől, és az észterezett alkoholok is - noha szteroidvázat tartalmaznak - erősen eltérnek az ösztramusztintól. A találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű új vegyületek - a képletben R^R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, rövidszénláncú alkilcsoport, vagy R2 és R3 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 3-5 szénatomot tartalmazó telített gyűrűt képez, és n értéke 0,1 vagy 2 -és gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására vonatkozik. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 0, R1 jelentése hidrogénatom és R2 és R3 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport Különösen előnyösek az alábbi vegyületek: 17-ösztramusztin-N ,N-dietil-amino-acetát, 17-ösztramusztin-4-(N,N-amino)-butirát, 17-ösztramusztin-N-metil-amino-acetát, 17-ösztramusztin-amino-acetát 17-ösztramusztin-2-amino-propionát, 17-ösztramusztin-N -etil-amino-acetát, 17-ösztramusztin-N-(2-propil)-amino-acetát, 17-ösztramusztin-3-amino-propionát, 17-ösztramusztin-N-(l-propil)-amino-acetát. Az új vegyületeket ismert módon ösztramusztinból állítjuk elő, az ismert eljárások közül kettőt alább ismertetünk is. Az ösztramusztint magát például a 3 299 104 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatjuk elő. Az egyik eljárás szerint az ösztramusztint reakcióképes szubsztituenst tartalmazó savval észterezzük, a reakcióképes szubsztituens például halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szerves szulfonil-oxivegyület lehet, ahol a szerves rész 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoportot jelent, a reakció termékeként egy (II) általános képletű köztiterméket kapunk - a képletben R4 jelentése reakcióképes szubsztituens. A (II) általános képletű köztiterméket ezután egy (III) általános képletű aminnal reagáltatva kapjuk az (I) általános képletű új vegyületeket. A másik észterezési eljárás szerint az ösztramusztint egy (IV) általános képletű aminosavval észterezzük, a képletben R^ jelentése R3, vagy adott esetben védőcsoport -, a reakció termékeként (II) általános képletű köztiterméket kapunk - a képletben R4 jelentése -NR2R -, amelyből a védőcsopoitot eltávolítva (I) általános képletű vegyületet kapunk. Az R5 jelentésére megadott aminovédőcsoport például terc-butoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonilcsoport lehet. Az észterezést ismert módon végezzük. Az egyik ismert módszer szerint a reakciót a savkomponens reakcióképes származékaival, például savkloridokkal, -bromidokkal vagy szerves savakkal alkotott vegyes anhidridekkel, például rövidszénláncú alkilklór-formiátokkal alkotott anhidridekkel hajtjuk végre. A másik módszer szerint az észterezést savval végezzük, dehidratálószer - például 1,1-karbonil-diimidazol vagy N,N-diciklohexil-karbodiimid - jelenlétében. Az (I) általános képletű új vegyületek sóit a vegyület bázis formájából és gyógyászatiig elfogadható savakból - például az International Journal of Pharmaceutics 3, 202 (1986) irodalmi helyen felsorolt savakból állítjuk elő. Előnyös savként a hidrogén-kloridot, hidrogénbromidot, metánszulfonsavat és etánszulfonsavat említhetjük. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek sói közül különösen előnyösek az alábbiak: 17-ösztramusztin-N-metil-amino-acetát-hidrogén-klorid, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
