203764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-4,9,15-ösztratrién-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 764 B 2 A találmány tárgya eljárás új llß-fenil-4,9,15-ösztratrién-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletűek, ahol R3 jelentése -(CfyjmOC-Y általános képlett! csoport, ahol m-0-2, és Y hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent Előnyben részesített (I) általános képlett! vegyületek az alábbiak; 17-(prop-1 -inil)-17 ß-hidroxi-11 ß-(4-acetil-fenil)-4,9,15- ösztratrién-3-on; 17-(prop-2-inil)-17 ß-hidroxi-11 ß-(4-acetil-fenil)-4,9,15- ösztratrién-3-on. Az új (I) általános képlett! llß-fenil-4,9,15-ösztratrién-származékokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (H) általános képlett! vegyületet - ahol K savas hidrolízissel lehasítható ketovédőcsoportot jelent, R3’ azonos R3 jelentésével, a jelen lévő hidroxil- és/vagy acil- és/vagy terminális alkincsoportok adott esetben védve vannak, míg a karbonilcsoport kívánt esetben egy savas hidrolízissel eltávolítható védőcsoporttal lehet védve -, olyan savas reagenssel reagáltatjuk, amely a védett funkció(k) felszabadítására, az 5a-hidroxil-csoport szelektív lehasítására és a 4(5)-kettős kötés egyidejű kialakítására képes, és adott esetben, az R3 alkinilcsoportot védő trimetil-szilil-csoportot bázikus körülmények között, a savas reagenssel való reagáltatást követően lehasítjuk. A (II) általános képlett! kiindulási anyagot (III) általános képlett! 17-ketoszteroidokból (190 759 számú európai szabadalmi leírás) állítjuk elő, ahol K savas hidrolízissel lehasítható ketovédőcsoportot jelent és acetilcsoport, melyben a -C- csoport helyett Ő-C- általános képlett! csoport K1 tartalmaz, amelyben K1 azonos K jelentésével, vagy együttesen hidrogénatomot és védett hidroxilcsoportot jelent K különösen ketál, tioketál, oxim vagy metil-oxim formájában blokkolt ketocsoportot jelent. Például a 17-keton megfelelő enolvegyületeinek módosított Saegusa-oxidációja útján [Tetrahedron 42, 2971 (1986)] a D-gyűrűbe bevezetjük a C-15-kettőskötést. Az ehhez szükséges trimetil-szilil-enoléter például úgy állítható elő, hogy a 17-ketont tetrahidrofuránban lítium-izopropil-amiddal megfelelő enoláttá alakítjuk át, és az utóbbit trimetil-klór-szilánnal reagáltatjuk (Synthesis 1983,1). Miután a C-17-keto-csoportot az (I) általános képletű végtermékben levő R3 szubsztituens kívánt jelentésétől függően helyettesítettük, a kapott (II) általános képletű vegyületeket - ahol K jelentése a fenti, R3’ azonos R3 jelentésével és a jelen lévő hidroxil- és/vagy acil- és/vagy alkincsoportok adott esetben védve vannak -savval vagy savas ioncserélővel kezeljük szelektív vízelvonás, egyidejű 4(5)-kettős kötés kialakítás és védőcsoport-eltávolítás céljából. A savas kezelést önmagában ismert módon hajtjuk végre; a (II) általános képletű vegyületet vízzel elegyedő oldószerben, mint vizes metanolban, etanolban vagy acetonban oldjuk és az oldatot katalitikus mennyiségű ásványi- vagy szulfonsavval, mint sósavval, kénsavval, foszforsavval, perklórsavval vagy p-toluol-szulfonsawal, vagy pedig szerves savval, mint ecetsavval kezeljük a vízlehasításhoz és a védőcsoport-eltávolításhoz szükséges ideig. A 0-100 CC hőmérsékleten végbemenő átalakítás savas ioncserélővel is végrehajtható. A reakció lefolyása analitikai módszerekkel, például a kivett próbák vékonyréteg-kromatográfiás elemzésével követhető. Ha csak lúgos közegben lehasítható védőcsoportok is jelen vannak, a sav alkalmazása előtt vagy után lúgos kezelést végzünk. A (II) és (ül) általános képletben a szubsztituensekben levő védőcsoportok savas közegben könyen lehasadó csoportok, mint például az etilén-dioxi-ketál-, etilén-ditio-ketál-, 2,2-dimetil-trimetilén-dioxi-ketál-, hidroxiimino-, metoxi-imino-, tetrahidropiranil-, metoxi-metilvagy metioxi-etil-csoport Terminális acetiléncsoportok megvédésére például trimetil-szilil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoportot alkalmazunk, amelyek lúgos közegben lehasíthatók. Ha olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, ahol K1 védett hidroxilcsoportot tartalmaz, az utóbbit allilkötésűhidroxilcsoportok oxidációjához szokásosan használt oldószerrel, mint például krómsavval, piridinnel, piridin ium-dikromáttal, piridinium-klór-kromáttal, bamakővel, celitre leválasztott ezüstkarbonáttal oxofunkcióvá alakítjuk át. Előnyben részesítjük a -20 "C és +40 °C között bamakővel végrehajtott reakciót. Az R3 szubsztituensek bevezetéséhez a C-17-oldallánc felépítésnél szokásos eljárását alkalmazzuk; eszerint nukleofil addíciót hajtunk végre a 17-ketonon, majd pótlólagos reakciókat végzünk el („Terpenoids and Steroids”, Specialist Periodical Reports, The Chamical Society, London, 1-12. kötet). A HCsCU csoport - ahol U jelentése védőcsoport, mint például trimetil-szilil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport vagy egy Y képletű csoport - nukleofil addíciója MOCU általános képletű vegyület segítségével - ahol U jelentése a fenti és M alkálifématomot jelent - hajtható végre. A fémorganikus vegyület in situ is létrehozható és a 17-ketonnal reagáltatható. így például a 17-ketont alkalmas oldószerben acetilénnel és alkálifémmel, különösen káliummal, nátriummal vagy lítiummal reagáltathatjuk alkohol vagy ammónium jelenlétében. Az alkálifémet például metil- vagy butil-lítium formájában is alkalmazhatjuk. Különösen alkalmas oldószerek a dialkil-éterek, tetrahidrofurán, dioxán, benzol és toluol. Egyébként utalunk a 0 190 759 számú európai szabadalmi leírásra, ahol az itt megadott szubsztituenseket tartalmazó számos vegyületet ismertetnek, azzal az el5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
