203762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidro-2-alkil-3-oxo-N-aril-2H-[1]-benzotieno-[3,2-e]-1,2-tiazin-4-karboxamid-1,1-dioxidok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 203 762 B

2

percig melegítjük 15 ‘C-on és utána -20 *C-ra hűtjük. Ezután száraz szén-dioxid-gázt buborékoltatunk bele 2 órán keresztül. A reakcióelegyet vízbe öntjük, megsavanyítjuk és utána etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és utána vákuumban besűrítjük. A keletkezett szilárd anyagot étenhexán eleggyel trituráljuk, így 633 mg (54%) analitikailag tiszta, címben adott vegyületet kapunk, op.: 190-192 °C;

MS: m/e 285 (m\ 7), 241 (8), 176 (13), 162 (24), 146 (100); JH-NMR [CDCl^CH^SO-dg]: 8 7,96 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 2,76 (d, 3H); IR (KBr): 3323, 2942,1705 cm'1. Elemanalíziá*-adatok a CjjHjjNO^ képletre: Számított C 46,30%; H 3,89%; N 4,91%;

Mért: C 46,28%; H 3,90%; N 4,82%.

3. példa

2-metil-2H-[l]benzotieno[32-e]-12-tiazin-3-(4H)-on-l,l-dioxid

450 mg (1,58 mól) 2-[(metil-amino)-szulfonil]-benzo[b]tiofén-3-ecetsav és 45 mg p-toluolszulfonsav 100 ml xilollal készített oldatát egy Dean-Stark csapdában 6 órán keresztül refluxáljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a keletkezett szilárd anyagot izopropanolból átkristályosítjuk, így megkapjuk a címbeli vegyületet (318 mg), 76%-os hozammal, op.: 175-178 eC;

MS: m/e 267 (m+, 25), 210 (8), 160 (5), 146 (100); ]H-NMR (CDC13): 8 7,96 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,38 (5,3H); IR (KBr): 1700 cm'1. Elemanalízis-adatok a C1iH9N03S2 képletre: Számított C 49,42%; H 3,39%; N 5,24%;

Mért: C 49,71 %; H 3,40%; N 5,20%.

4. példa

N-aril-3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-2H-[1 jbenzotieno[3 2-e]-12-tiazin-4-karboxamid-1,1 -dioxidok

A. általános eljárás

500 mg (1,87 mól) 2-metil-2H-[ l]benzotieno[3,2-e]-l,2-tiazin-3-(4H)-on-l,1-dioxid 20 ml száraz dimetil-formamiddal készült oldatához 0,29 ml (210 mg,

2,06 mól) száraz trietil-amint adunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 5 percig keverjük és 2,06 mól aril-izocianátot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 5 órán keresztül keverjük, jeges vízbe öntjük és megsavanyítjuk. A keletkező csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Megfelelő oldószerből átkristályosítva az alábbi, analitikai tiszta vegyületeket kapjuk:

B. 3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-N-fenil-2H-[l]benzotieno[3 j2-e]-l j2-tiazin-4-karboxamid-l ,1-dioxid

Ha aril-izocianátként fenil-izocianátot alkalmazunk, a címbeli vegyületet 66%-os hozammal megkapjuk fehér tűkristályos alakban (etanol:metilén-klorid) op.: 233-236 *C;

MS: m/e 267 (54), 162 (10), 146 (100), 119 (86);

1 H-NMR (dimetil-szulfoxid-dg): 8 11,20 (s, 1H), 8,30-7,12 (m, 9H), 574 (s, 1H), 330 (s, 3H); IR (KBr): v >NH 3294, v ^CO 1693,1658 cm'1.

Elemanalízis-adatok a C18H14N204S2 képletre: Számított C 55,95%; H 3,65%; N 7,25%;

Mért C 55,48%; H 3,55%; N 7,21%.

C. N-(4-fluor-fenil)-3,4-dihidro-2-metil-3 -oxo-2H-[l]benzotieno[3 2-e]-l j2-tiazin-4-karboxamid-1,1- -dioxid

Ha aril-izocianátként 4-fluor-fenil-izocianátot alkalmazunk, a címbeli vegyületet 65%-os hozammal nyerjük fehér tűkristályok alakjában (izopropanokmetilénklorid), op.: 250-253 °C;

MS: m/e 404 (M+, 2), 267 (100), 146 (56), 137 (38); ‘H-NMR (dimetil-szulfoxid-d6): 8 11,30 (s, 1H), 8,34-7,22 (m, 8H), 5,72 (s, 1H), 3,32 (s, 3H); IR (KBr): v íNH 3300, v =CO 1696,1657 cm'1.

Elemanalízis-adatok a C18H13N204S2F képletre: Számított C 53,46%; H 3,24%; N 6,93%;

Mért C 53,31%; H 3,30%; N 6,63%.

D. N-(4-bróm-fenil)-3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-2H-[1 ]benzotieno[3,2-e]-l 2-tiazin-4-karboxamid-l ,1 - -dioxid

Ha aril-izocianátként 4-bróm-fenil-izocianátot használunk, a címbeli vegyületet 68%-os hozammal nyerjük fehér tűkristályok alakjában (izopropanohmetilénklorid), op.: 245-247 °C;

MS: m/e 267 (76), 197 (40), 171 (34), 162 (22), 146 (100); 'H-NMR (dimetil-szulfoxid-d6): 811,40 (s, 1H),

8.34- 7,64 (m, 8H), 5,72 (s, 1H), 3,32 (s, 3H); IR (KBr): v i NH 3241, v iCO 1697,1652 cm'1.

Elemanalízis-adatok a C 18H13N204S2Br képletre: Számított C 46,46%; H 2,82%; N 6,02%;

Mért C 45,33%; H 2,81%; N 5,76%.

E. N-(4-trifluor-metil-fenil)-3,4-dihidro-2-metil-3- -oxo-2H-[l]benzotieno[3,2-e]-l ^-tiazin-4- -karboxamid-1,1 -dioxid

Ha aril-izocianátként 4-trifluor-metil-fenil-izocianátot alkalmazunk, a címbeli vegyületet 65%-os hozammal kapjuk meg fehér tűkristályos alakban (izopropanokmetilén-klorid), op.: 240-243 *C;

MS: m/e 267 (21), 187 (69), 168 (18), 159 (23), 146 (100);1 H-NMR (dimetil-szulfoxid-d6): 811,62 (s, 1H),

8.34- 7,54 (m, 8H), 5,76 (s, 1H), 3,32 (s, 3H); IR (KBr): v SNH 3257, v iCO 1698,1655 cm'1.

Elemanalízis-adatok a Cj9H13N204S2F3 képletre: Számított C 50,72%; H 2,88%; N 6,16%;

Mért C 49,87%; H 2,87%; N 6,35%.

F N-(2-metil-4-nitro-fenil)-3,4-dihidro-2-metil-3- -OXO-2H-Í1 ]benzotieno[3,2-e]-lj2-tiazin-4- -karboxamid-1,1 -dioxid

Ha aril-izocianátként 2-metil-4-nitro-fenil-izocianátot alkalmazunk, a címbeli vegyületet 55%-os hozammal kapjuk meg fehér tűkristályos alakban (izopropanol), op.: 268-270 *C;

MS: m/e 267 (23), 178 (61), 146 (100); 'H-NMR (dimetil-szulfoxid-dg): 8 10,78 (s, 1H), 8,32-7,72 (m, 7H), 6,06 (s, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,42 (s, 3H); IR (KBr): v >NH 3377, v iCO 1718,1681 cm’1.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

4