203761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikumok anyalúgokból való kinyerésére és új, gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására
1 HU 203 761 B 2 A találmány tárgya eljárás cefalosporin és l-karba(detia)cefalosporin antibiotikumok kinyerésére, amelyek a végtermék kristályosítása után maradnak vissza. Közelebbről a találmány a cefaclor cefalosporin antibiotikum és bizonyos l-karba(detia)cefalosporin antibiotikumok, pl. a 3-klór-l-karba(detia)cefalosporin (loracarbef) kinyerésére vonatkozik, híg vizes oldataikból. A cefaclort a 3 923 372 sz., a loracarbefet pedig a 4 708 956 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Mindkét antibiotikum előállítása költséges és a gyártás végső fázisaiban való kinyerésükre vonatkozó eljárások jelentős megtakarításokat eredményezhetnek. A találmány tárgya a cefalosporinszármazékok kinyerése az 1- karba(detia)cefalosporin antibiotikumok új, gyógyászati szempontból elfogadható sóinak formájában. A találmány tárgya eljárás cefalosporin antibiotikumok, közelebbről- a cefaclor,- a loracarbef [3-klór-l-karba(detia)cefalosporin],- a megfelelő 3-metil-l-karba(detia)cefalosporin és ezek helyettesített származékainak vizes közegből való kinyerésére. Az eljárásra az jellemző, hogy a termék kristályosításának végső lépésében visszamaradó anyalúgokat (ez általában 1-2,5%-os oldat) antrakinon-l,5-diszulfonsav-dinátrium-sóval kezeljük, a kapott szuszpenzió pH-ját 1-2-te állítjuk be (az adott szubsztráttól függően) és kristályosítjuk az antibiotikum gyógyászati szempontból elfogadható sóját. A kapott só bakteriális fertőzések emberben és állatban való kezelésére használható fel. Egy másik megoldás szerint a só bázissal kezelhető és átkristályosítható más kristályos alakok - pl. a kristályosítás kiindulási lépésében előállított alak - előállítására. Az antrakinon-1,5-diszulfonsav-dinátrium-só vizes vagy nemvizes közegből (pl. DMF-ből) lúgos oldattal, pl. 1 N NaOH-dal való titrálással is kinyerhető. A találmány szerinti eljárás különösen hasznos a tercier kinyerés szempontjából. Az ismert metodikák szerint egyes cefalosporinok híg oldatokból kristályos dimetilformamid- vagy acetonitril-szolvátok alakjában nyerhetők ki. A szabad antibiotikumoknak a szolvátalakból való további kinyerése azonban szigorú feltételeket igényelhet, amilyenek pl. az azeotrop desztilláció körülményei (ezt használják általában az oldószer visszanyerésére). Ez a művelet, nem meglepő módon, termékveszteséghez vezet, bomlás következtében. A sóalak jóval stabilabb az azeotrop desztilláció során, mint az ikerionos alak és lehetséges ennek kinyerése. így a találmány szerinti eljárás, amelynek segítségével az antibiotikum jól kristályosodó, gyógyászati szempontból elfogadható só alakjában nyerhető ki és minden további nélkül felhasználható, vagy könnyen átalakítható egy másik sóalakká, jelentős előrelépésként értékelendő. Az 1. ábra a 7béta-D-fenil-glicil-amido-l-karba(ldetia)-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-antrakinon-l,5-diszulfonsav-só röntgendiffrakciós képét mutatja be (rézsugárzás, lambda-1,540 Á). Ezt a vegyületet a következő 2. példában leírtak szerint állítjuk elő. A találmány tárgya eljárás (I) általános képlett! sók kristályos alakban történő előállítására - e képletben X jelentése kénatom vagy -CH2-csoport, Y jelentése klóratom és R jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkil-S02NH- csoport -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képlett! vegyület híg vizes oldatához - e képletben X, Y és R jelentése az előbbiekben megadott - antrakinon-1,5- diszulfonsavat vagy ennek egy alkálifémsóját adjuk hozzá és a pH-t kb. 1 - kb. 2-re állítjuk be. Az itt használt értelemben az „1-4 szénatomos alkil” kifejezés metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- és izobutil-csoportot jelent A „híg” kifejezés kb. 0,5% - kb. 2,5% töménységű (II) általános képlett! cefalosporinoldatra vonatkozik. Végül az „alkálifémsó” kifejezés nátrium- vagy káliumsót jelent. Az eljárásban alkalmazott, a (II) általános képletű vegyületet tartalmazó híg vizes oldat egy, a (II) általános képletű vegyületet tartalmazó kristályosítási anyalúg vagy más, hulladék jellegű vizes oldat, pl. híg reakcióelegy vagy mosóoldat lehet A (II) általános képletű vegyület koncentrációja a vizes közegben általában 3 tömeg% alatti. Az eljárásban alkalmazott sav előnyösen ásványi sav, mint sósav, kénsav vagy foszforsav. Az (I) általános képletű antrakinonsó oldhatósága a savas-vizes közegben olyan, hogy híg savak - pl. 1 N sósav - alkalmazhatók, vagy kívánt esetben még hígabb savak is felhasználhatók. A vizes sóoldat megsavanyítását megelőzően eltávolíthatjuk az oldhatatlan szennyezéseket Egy másik megoldás szerint az oldat deríthető, pl. aktív szenes kezeléssel. A sóoldat megsavanyítását követően az (I) általános képletű kristályos antrakinon-disőt a szokásos módon különíthetjük el, pl. szűréssel, centrifugálissal, dekantálással stb. A só tovább tisztítható megfelelő oldószerrel, pl. acetonnal végzett mosással. A találmány szerinti eljárással értékes antibiotikumok további mennyiségeinek kinyerése válik lehetővé az eljárás folyamán keletkező, hulladékjellegű vizes folyadékokból. Az (I) általános képletű antibiotikum ikerionos alakjai az ilyen folyadékokban általában max. 15 mg/ml koncentrációban oldódnak, az antibiotikum minőségétől függően. Az eljárás segítségével kinyert antibiotikum kitermelése általában kb. 80% - kb. 90%. Az (I) általános képletű sőt trietil-aminnal, vízben végzett kezeléssel alakíthatjuk át a (II) általános képletűkiindulási antibiotikum ikerionos alakjává; ezt követően az oldatot savanyítással az izoelektromos pontra állítjuk be. A szabad antibiotikum ekkor elkülöníthető. Egy másik megoldás szerint az eljárással előállított (I) általános képletű só a (II) általános képletű vegyület dimetil-formamid-szolvátjává alakítható át oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyület DMF-es oldatát trietil-aminnal kezeljük. A (II) általános képletű vegyület DMF szolvátja kikristályosítható és hidráttá alakítható át A találmány szerinti eljárás keretében a leginkább kitüntetett szubsztrátumok - (II) általános képlet - a következők: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 i 60 2
