203758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo-pirrolo-karbazol-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 758 B 2 pendálunk, és a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 200 mg (0,64 mmól) 6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazolt adunk részletekben. A gázfejlődés megszűnése után a reakciókeverékhez (0,09 mmól) dimetil-szulfátot adunk és 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 20 ml vizes nátrium-karbonát-oldattal keverjük, majd 2*20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen diklór-metán/metanol 95:5 térfogatarányú keverékével kromatografáljuk. A 0,4 Rf-értékil frakciót izoláljuk és diizopropil-éter/aceton 9:1 térfogatarányú keverékével keverjük. A képződött kristályokat kiszűrjük. Bézs színű kristályok alakjában kapjuk a 6.7.12.13- tetrahidro- 12-metil-5-oxo-5H-indolo[2,3- -a]pirrolo[3,4-c]karbazol és a 6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazol körülbelül 7:1 arányú régizóizomer-keverékét, a kitermelés 38 %, az olvadáspont bomlás közben 300 °C felett van. Hasonló módon, két ekvivalens nátrium-hidriddel és dimetil szulfáttal állítjuk elő a 6,7,12,13-tetrahidro-12.13- dimetil-5-oxo-5H-indolo[23-a]pirrolo[3,4-c]karbazolt (5 a vegyület). Ezt a terméket diizopropil-éterből kristályosítva, a kitermelés 56 %, az olvadáspont 248- 251 'C. 6. példa 6,7,12,13-Tetrahidro-7-hidroxi-5-oxo-5H-indolo[23-a]pirrolo[3,4-c]karbazol (6.a vegyület) és 7-etoxi-6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazol (6.b vegyület) 10 g (153 mmól) cinkpor és 1 g (3,7 mmól) higany(II)-klorid 10 ml vízzel készített szuszpenziójához keverés közben 0,5 ml tömény sósavat adunk. Körülbelül 5 perc múlva a felülúszó folyadékot dekantáljuk. Az így kapott cinkamalgámot először vízzel, majd ismételten etanollal mossuk. A keverékhez 30 ml száraz etanolt adunk, jégfürdőben lehűtjük és 330 mg (1,01 mmól) 6,7,12,13-tetrahidro-5,7-dioxo- 5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazolt adunk hozzá. További hűtés mellett, a reakciókeveréken 1 órán át, lassan száraz sősavgázt vezetünk keresztül. Ezután a reakciókeveréket megszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen, toluol/etil-acetát 1:1 térfogatarányú keverékével kromatografáljuk. A 0,3 Rf-értékű frakciót izoláljuk és etil-acetátból kristályosítjuk. Bézs színű kristályok alakjában kapjuk a 7-etoxi-6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazolt (6.b vegyület). A kitermelés 22 %, az olvadáspont 300 *C felett van. A 0,2 Rf-értékű frakciót izoláljuk és diizopropil-éterrel keverjük. Bézs színű kristályok alakjában kapjuk a 6,7,12,13-tetrahidro-7-hidroxi-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazolt (6.a vegyület). A kitermelés 23%, az olvadáspont 300 *C felett van. 7. példa 6,7,12,13-Tetrahidro-12-(metoxi-karbonil-metil)-5- -oxo-5H-indolo[2J-a]pirrolo[3,4-c]karbazol és 6,7J2,13-tetrahidro-]3-(metoxi-karbonil-metil)-5- -oxo-5H-indolo[2£-a]pirrolo[3,4-c]karbazol 150 mg (0,48 mmól) 6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazolt 18 mg (0,60 mmól) nátrium-hidriddel (80 %-os, ásványolajban) és 115 mg (0,75 mmól) metil-bróm-acetáttal az 1. példa szerint reagáltatunk. Az így kapott nyersterméket kovasavgélen, diklór-metán/metanol 95:5 térfogatarányú keverékével kromatográfiásan szétválsztjuk. A 0,35 Rf-értékű frakciót izoláljuk és diizopropil-éterrel keverjük. A képződött kristályokat kiszűrjük. így bézs színű kristályok alakjában kapjuk a 6,7,12,13-tetrahidro-12-(metoxi-karbonil-metil)-5-oxo -5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazol és a 6,7,12,13- tetrahidro-13-(metoxi-karbonil-metil)-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]piirolo[3,4-c]karbazol körülbelül 3:1 arányú iégióizomer-keverékét. A kitermelés 51 %, az olvadáspont 300 *C felett van. 8. példa (±)-6,7,12,13-Tetrahidro-12,13-(2-Mdroxi-propano)-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c] karbazol 300 mg (0,96 mmól) 6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-5H- indolo[2,3- a]pirrolo[3,4-c]karbazolt 33 mg (1,1 mmól) nátrium-hidriddel (80 %-os, ásványolajban) és 0,1 ml (1,2 mmól) epibrómhidrinnel 30 ml száraz dimetil-formamidban az 1. példa szerint reagáltatunk (a reakcióidő 72 óra szobahőmérsékleten). Az így kapott nyersterméket kovasavgélen, ciklohexán/tetrahidrofurán 1:1 térfogatarányú keverékével kromatográfiásan szétválasztjuk. A 0,15 Rf-értékű frakciót (toluol/etil-acetát 1:1 térf/térf.) izoláljuk és diizopropil-éter/metanol elegyével keverjük. A képződött kristályokat kiszűrjük. Bézs színű kristályok alakjában, 19 % kitermeléssel kapjuk a 6,7,12,13-tetrahidro-12,13-(2-hidroxi-propano)-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazolt. A termék olvadáspontja bomlás közben 300 'C felett van. 9. példa (±)-12-(3-Dietil-amino-2-hidroxi-l-propil)-6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-5H-indolo[2 £-a]pirrolo[3,4-c]karbazol és (±)-13-(3-dietil-amino-2- -hidroxi-l-propil)-6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c] karbazol 500 mg (1,61 mmól) 6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-5H- indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazolt 58 mg (1,92 mmól) nátrium-hidriddel (80 %-os, ásványolajban) és 447 mg (2,70 mmól) 1, l-dietil-3-hidroxi-azetidínium-kloriddal 50 ml száraz dimetil-formamidban az 1. példa szerint reagáltatunk. Az így kapott nyersterméket 200 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen, diklór-metán/metanol 95:5 térfogatarányú keverékével kromatográfiásan szétválasztjuk. A 0,1 Rf-értékű frakciót izoláljuk és diizopropil-éter/etil-acetát elegyével keverjük. A képződött kristályokat kiszűrjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
