203758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo-pirrolo-karbazol-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 758 B 2 így halvány bézs színű kristályok alakjában kapjuk a (±)-12-(3-dietil-amino-2-hidroxi-l-propil)-6,7,12,13- -tetrahidro-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazol és a (±)-13-(3-dietil-amino-2-hidroxi-l-propil)-6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazol körülbelül 1:1 arányú régióizomerkeverékét. A kitermelés 44 %, a tennék olvadáspontja bomlás közben 195 ‘C felett van. Hasonló módon állítjuk élű a (±)-12-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazolt és a (±)-13-(3-piperidino-2-hidroxi-1 -propil)-6,7,12,13 -tetrahidro-5 -oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazolt (9 .a vegyület) diizopropil-étérből. A kitermelés 28 %, az olvadáspont bomlás közben 205 *C felett van. 10. példa (±)-6,7,12,13-Tetrahidro-12 -[3-(N-metil-amino)-2 - -metoxi-l-propil]-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazol és (±)-6,7,12,13-tetrahidro-l 3- -[3-(N-metil-amino)-2-metoxi-l-propil]-5-oxo-5H-indolo[2 3-a]pirrolo[3,4-c]karbazol 100 mg (0,2 mmól) (±)-12-[3-(N-benzil-N-metil-amino)-2-metoxi-1-propil]-6,7,12,13-tetrahidro-5- -oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazolt és (±)-13-[3-(N-benzil-N-metil-amino)-2-metoxi-1 -propil]-6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-5H-indlo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazolt (4.e vegyület) 30 ml jégecetben, 100 mg palládium/szén (10 % palládium/50 % víz) jelenlétében, 55-60 °C-on, 5 órán át hidrogénezünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároljuk, és a ma-radékot 50 ml nátrium-hidrogén-karbonátoldat és 100 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diizopropiléter/etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével keverjük, a kivált kristályokat kiszűrjük és szárítjuk. így halvány bézs színű kristályok alakjában kapjuk a (±)-6,7,l2,13-tetrahidro-12-[3-(N-metil-amino)-2-metoxi-l-propil]-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]kar -bazol és a (±)-6,7,12,13-tetrahidro-13-[3-(N-metilamino)-2-metoxi-l-propil]-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazol 3:1 arányú régióizomer-keverékét. A kitermelés 62 %, az olvadáspont bomlás közben 170 °C felett van. 11. példa 6,7,12,13-Tetrahidro-13-metil-5-oxo-12-propil-5H-indolo[2J-a]pirrolo[3,4-c]karbaz0l és 6,7,12,13- -tetrahidro-12-metil-5-oxo-13-propil-5H-indolo[2$-a]pirrolo[3,4-c]karbazol 100 mg (0,27 mmól) 6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-12- propil-5H-indolo[2,3-a]pinolo[3,4-c]karbazol és 6,7, 12,13-tetrahidro-5-oxo-13-propil-6H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazol 3:2 arányú régióizomer-keverékét (2. példa) 9 mg (0,30 mmól) nátrium-hidriddel (80 %-os ásványolajos) és 70 mg (0,49 mmól) metil-jodiddal 10 ml vízmentes dimetil-formamidban reagáltatjuk, majd az 1. példában kapott nyerstermékkel a-nalóg módon, kromatográfiásan, kovasavgélen toluol/etil-acetát 1:1 arányú elegyével szétválasztjuk Az Rf-O^s frakciót elkülönítjük és diizopropil-éterrel összekeverjük. A képződött bézs színű kristályokat leszűrjük. Körülbelül 3:1 régióizomer-elegyű6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5-oxo-12-6H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazolt és 6,7,12,13-tetrahidro-12-metil-5-oxo-13-propil-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazolt kapunk, amely 220 °C feletti olvadáspontú (boml.). Kitermelés 39 %. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű indolokarbazolszáimazékok, valamint gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik - adott esetben keverékeik alakjában történő - előállítására, a képletben X és Y jelentése két hidrogénatom, R1 és R2 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, vagy együtt egy 2-4 szénatomos alkiléncsoport vagy 2- hidroxi-propilén-csoport vagy R1 és R2 egyikének jelentése hidrogénatom és másikuk jelentése 2-4 szénatomos alkanoilcsoport, (2-5 szénatomos karbalkoxi)-metil-csoport, 1-5 szénatomos alkilcsoport, egy, hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy morfolinocsoporttal, piperidinocsoporttal, pirrolidinocsoporttal, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, vagy N-benzil-N-(l-4 szénatomos alkil)amino-csoporttal, egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy X jelentése hidrogénatom, Y jelentése hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport és R1 és R2 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X és Y jelentése két hidrogénatom és R1 és R2 jelentése két azonos fenti alkil- vagy benzilcsoport, vagy együttes jelentésük a fenti, vagy az R1 és R2 szubsztituens közül az egyik jelentése hidrogénatom, a másiké a fenti, egy (II) képletű indolo-pirrolo-karbazolt egyik vagy mindkét indol-nitrogénatomján egy vagy két ekvivalens dimetil-szulfáttal vagy egy (ül) általános képletű vegyülettel - a képletben R5 azonos R1 és R2 ezen eljárásnál megadott önálló jelentésével, kivéve a hidrogént, X’ jelentése halogénatom, elsősorban jód-, bróm- vagy klóratom -, vagy egy l,l-diszubsztituált-3-hidroxi-azetidíniumhalogeniddel vagy egy epihalogénhidrinnel vagy egy 2-4 szénatomos dihalogénalkánnal, egy vagy két ekvivalens bázis jelenlétében megalkilezünk vagy egy karbonsav-halogeniddel vagy -anhidriddel acilezünk, majd kívánt esetben egy N-benzil-csoportot katalitikusán debenzilezünk, b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletben X és Y jelentése hidrogénatom és R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott egymástól eltérő csoport és egyik sem képvisel hidrogénatomot, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
