203758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo-pirrolo-karbazol-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 758 B 2 (0,35 mmól) n-propil-jodiddal az 1. példa szerint reagáltatunk. Az így kapott nyersterméket kovasavgélen, toluol/etil-acetát 1:1 térfogatarányú keverékével kromatografálva szétválasztjuk. A 0,3 Rf-értékű frakciót izoláljuk és diizopropil-éterrel keverjük. A képződött bézs színű kristályokat kiszűrjük. így a 6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-12-propil-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazol és a 6,7,12,13-tetrahidro- 5 -oxo-13-propil-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazol körülbelül 3:1 arányú régióizomer-keverékét kapjuk. A kitermelés 44 %, az olvadáspont bomlás közben körülbelül 300 *C. Hasonló módon állítjuk elő a 6,7,12,13-tetrahidro-12- (2-metoxi-etil)-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazolt és a 6,7,12,13-tetrahidro-13-(2-metoxi-etil)-5-oxo -5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-cJkarbazolt (2.a vegyület), 5:1 arányú régióizomer-keverék formájában. A kitermelés 26 %, az olvadáspont bomlás közben 250 'C felett van; továbbá egy ekvivalens nátrium-hidriddel és egy ekvivalens ecetsavanhidriddel, a régióizomerek kromatográfiás szétválasztásával kapjuk: a 13-acetil-6,7,12,13 -tetrahidro-5 -oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazolt (2.b vegyület) diizopropil-éterből, a kitermelés 14 %, az olvadáspont bomlás közben 315 'C felett van. 3. példa 12-Etil-6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-5H-indolo[2 d -a]pirrolo[3,4 -c]karbazol 200 mg (0,64 mmól) 6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazolt 20 mg (0,66 mmól) nátrium-hidriddel (80 %-os, ásványolajban) és 110 mg (0,71 mmól) etil-jodiddal az 1. példa szerint reagáltatunk. Az így kapott nyersterméket kovasavgélen, toluol/etilacetát 1:1 térfogatarányú keverékével kromatografálva szétválasztjuk. A 0,25 Rf-értékű frakciót izoláljuk, toluol/etanol 9:1 arányú elegyével keverjük, és a képződött kristályokat kiszűrjük. A 12-etil-6,7,12,13-tetrahidro-5- -oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazolés a 13-etil-6,7,l2,13-tetrahidro-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4- -cjkarbazol így kapott, körülbelül 3:1 arányú régióizomer-keverékét acetonnal felforraljuk és lehűtés után a kristályokat kiszűrjük. így bézs színű kristályok alakjában kapjuk a 12-etil-6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-5H-indolo[23-a]pirrolo[3,4-c]karbazolt. A kitermelés 27 %, olvadáspont bomlás közben 290 ‘C felett van. 4. példa 12-(3-Dimetil-amino-propil)-6,7,12,13-tetrahidro-5- -oxo-5H-indolo[2d-a]pirrolo[3,4-c]karbazol és 13- -(3-dimetil-amino-propil)-6,7,12,13-tetrahidro-5- -oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazol 150 mg (0,48 mmól) 6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazolt 18 mg (0,60 mmól) nátrium-hidriddel (80 %-os, ásványolajban) és 73 mg (0,60 mmól) 3-dimetil-amino-propil- kloriddal az 1. példa szerint reagáltatunk. Az így kapott nyersterméket kovasavgélen etil-acetát/aceton 1:1 térfogatarányú keverékével kromatográfiásan szétválasztjuk. A 0,1 Rf-értékű frakciót izoláljuk és diizopropil-éterrel keverjük. A képződött kristályokat kiszűrjük. Ily módon bézs színű kristályok alakjában a 12-(3- -dimetil-amino-propil)-6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazol és a 13-(3-dimetil-amino-propil)-6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazol körülbelül 6:1 arányú régióizomer-keverékét kapjuk. A kitermelés 48 %, az olvadáspont bomlás közben 265 "C. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is: a 6,7,12,13-tetrahidro-l 2-(2-morfolino-etil)-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo(3,4-c]karbazol és a 6,7,12,13- -tetrahidro-13-(2-morfolino-etil)-5-oxo-5H-indolo[2,3- -a]pirrolo[3,4-c]karbazol (4.a vegyület) 3:1 arányú régióizomer-keverékét, diizopropil-éterből, a kitermelés 30 %, az olvadáspont bomlás közben 230 °C felett van; a6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-12-(2-pirrolidino-etil)-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazolt és a 6,7,12,13- -tetrahidro-5-oxo-13-(2-pinolidino-etil)-5H-indolo[2,3- -a]pirrolo[3,4-c]karbazolt (4.b vegyület), diizopropiléter/etil-acetát keverékéből, a kitermelés 28 %, az olvadáspont 239-243 °C; a (±)-12-(3-dietil-amino-2-metoxi-1 -propil)-6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazol és a (±)-13-(3-dietil-amino-2-metoxi-1 -propil)-6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-5 H-indolo[2,3-a]pitTolo[3,4-c]karbazol (4.c vegyület) 3:1 arányú régióizomer-keverékét diizopropil-éter/etil-acetát elegyéből, a kitermelés 54 %, az olvadáspont bomlás közben 240-260 "C; a (±)- 12-(3-dimetil-amino-2-metoxi-1 -propil)-6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4- -cjkarbazol és a (±)-13-(3-dimetil-amino-2-metoxi-l-propil)-6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-5H-indolo(2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazol 7:3 arányú régióizomer-keverékét diizopropil-éter/etil-acetát elegyéből, a kitermelés 21 %, az olvadáspont bomlás közben 190 °C felett van; a (±)-12-[3-(N-benzil-N-metil-amino)-2-metoxi-l-propil]-6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4c]karbazol és a (±)-13-[3-(N-benzil-N-metil-amino)-2-metoxi-l-propil]-6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazol (4.e vegyület) 5:3 arányú régióizomer-keverékét diizopropil-éter/etilacetát elegyéből, a kitermelés 32 %, az olvadáspont bomlás közben 150 ‘C felett van; a6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-12-(3-piperidino-propil)- 5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazol és a 6,7,12,13- -tetrahidro-5-oxo-13-(3-piperidino-propil)-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazol (4.f vegyület) 7:4 arányú régióizomer-keverékét diizopropil-éterből, a kitermelés 17%, az olvadáspont bomlás közben 230 "C felett van. 5. példa 6,7,12,13-Tetrahidro-12-metil-5-oxo-5H-indolo[2d-a]pirrolo[3,4-cjkarbazol és 6,7,12,13- -tetrahidro-13-metil-5-oxo-5H-indolo[2 d-a]pirrolo[3,4-c]karbazol 29 mg (0,97 mmól) nátrium-hidridet (80 %-os, ásványolajban) 20 ml száraz dimetil-formamidban szusz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
