203758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo-pirrolo-karbazol-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 758 B 2 no)-2-hidroxi-l-propil-, 4-dimetil-amino-3-metoxi-2- -butil-csoport vagy 2-piperidino-etil-, 3-piperidino-propil-, 2-pirrolidino-etil-, 3-pirrolidino-propil-, 2- morfolino-etil-, 3- morfolino-propil-csoport. R1 vagy R2 csoportokként kiváltképpen előnyös további csoportok a legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok, elsősorban a metil-, etil-, n-propil-, izopropil- és n-butil-csoport, metoxikarbonil-metil-, 2-metoxi-etil- és acetilcsoport és R1 és R2-ként a benzil- és együtt a 2-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportok is, elsősorban a hidroxilcsoporttal szubsztituált propiléncsoport, amit R1 és R2 együtt képeznek. Az a), b) és c) eljárások szerint előállított (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 és R2 különböző jelentésiek, mint régióizomer-keverékek használhatók. A két régióizomer ismert elválasztási eljárásokkal, így kristályosítással vagy kromatográfiásan szétválasztható. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek királis centrummal rendelkeznek, használhatók a sztereoizomer-keverékek vagy az enantiomerek formájában. Az enantiomereket a sztereoizomerek optikai szétválasztására általában használt eljárások szerint állíthatjuk elő. Azokat az (I) általános képletű bázisos vegyületeket, amelyek az R1 vagy R2 csoporton bázisos centrummal rendelkeznek, tisztítás céljából vagy galenusi okokból előnyösen kristályos, gyógyszerészetileg elfogadható sókká alakítjuk. A sókat a szokásos módon, a bázisoknak a megfelelő szervetlen vagy szerves savakkal végzett semlegesítésével állítjuk elő. Erre a célra használható savak például a sósav, kénsav, foszforsav, hidrogén-bromid, ecetsav, borkősav, tejsav, citromsav, almasav, szalicilsav, aszkorbinsav, malonsav és borostyánkősav. A kiindulási anyagokként használt (II) és (IV) képletű indolokarbazolok előállítása a szakirodalomban le van írva vagy ezek az ismertekhez hasonló módokon előállíthatók [Heterocycles, 20, 469 (1983); és Tetrahedron Letters, 1441 (1983)]. A találmány szerint előállított vegyületek a proteinkinázok, így a protein-kináz-C hatásos inhibitorai. így például az l.a vegyület a protein-kináz-C enzimvizsgálatánál, foszfatidil-szerinnel és diacil-glicerinnel aktiválva, 66 nanomól/liter koncentrációban 50 %-os inhibitorhatást mutat. A kísérletet a 0 255 126 számú európai szabadalmi leírás (protein-kináz-C gátlása) szerint végeztük. Indolokarbazolokat, mint a protein-kináz-C inhibitorait ismertetett már a szakirodalom [J. Antibiot. 30, 275 (1977); Biochem. Biophys. Rés. Commun. 135, 397 (1986)], ezek azonban főképpen mikrobáktól eredő vagy félig szintetikus eredetű indolokarbazol- N,N-glikozidok. A protein-kináz-C fontos kulcsszerepet játszik a sejten belüli jelátvitelnél és szorosan kapcsolódik az összehúzódási, kiválasztási és szaporodási folyamatokhoz. Ezeknek a tulajdonságoknak az alapján a találmány szerint előállított vegyületek használhatók a szív és a véredények betegségeinek, így a trombózisnak, érelmeszesedésnek, magas vérnyomásnak, gyulladásos folyamatoknak, allergiás betegségeknek, ráknak és a központi idegrendszer bizonyos degeneratív károsodásainak a kezelésére. A vegyületek a speciális haszná-latra megfelelő készítmények formájában, enterálisan vagy parenterálisan, 1-50 mg/kg dózisokban beadhatók. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik. 1. példa 6.7.12.13- Tetrahidro-5-oxo-12,13-dipropil-5H-indolo[2J-a]pirrolo[3,4-c]karbazol 20 mg (0,67 mmól) nátrium-hidridet (80 %-os, ásványolajban) 10 ml száraz dimetil-formamidban szuszpendálunk, és régietekben, szobahőmérsékleten 100 mg (0,32 mól) 6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazolt adunk hozzá. A gázfejlődés befejeződése után a reakciőelegyet szobahőmérsékleten még 1 órán át keverjük, majd 120 mg (0,71 mmól) n-propil-jodidot adunk az elegyhez és szobahőmérsékleten még 16 órán át keverjük. Az oldószert rotációs bepárlóban, vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen toluol/etil-acetát 1:1 térfogatarányú keverékével kromatografáljuk. A 0,4 Rrértékű frakciót izoláljuk és diizopropil-éterrel keverjük. A képződött kristályokat szívatással szűrjük. A 6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-12,13-dipropil-5H-indolo[2,3-a]pirroio[3,4-c]karbazolt bézs színű kristályok alakjában kapjuk, kitermelés 43 %. A termék olvadáspontja bomlás közben 180-185 *C. Hasonló módon állítjuk elő a 12,13-dietil-6,7-12,13- -tetrahidro-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazolt (l.a vegyület). A terméket diizopropil-éterből kristályosítva a kitermelés 32 %, az olvadáspont bomlás közben 225 ’C felett van. Két ekvivalens nátrium-hidrid és egy ekvivalens 1,4-dibróm-bután felhasználásával állítjuk elő hasonló módon a 12,13-butano-6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazolt (l.b vegyület). A terméket diizopropil-éterből kristályosítjuk, a kitermelés 53 %, az olvadáspont 300 °C felett van. Hasonló módon állítjuk elő a 12,13-dibenzil-6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazolt (l.c vegyület). A terméket diizopropil-éterből kristályosítjuk, a kitermelés 33 %, az olvadáspont bomlás közben 250 °C felett van; és a 12,13- dioktadeciI-6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-5H-indolo[2,3- a]pirrolo[3,4-c]karbazolt (oltalmi körön kívüli, l.d vegyület). A terméket diizopropil-éter/etil-acetát keverékéből kristályosítjuk, a kitermelés 42 %, az olvadáspont 101-103 *C. 2. példa 6.7.12.13- Tetrahidro-5-oxo-12-propil-5H-indob[2J-a]pirrob[3,4-c]karbazol és 6,7,12,13- -tetrahidro-5-oxo-13-propil-5H-indob[2J3-a]pirrob[3,4-c]karbazol 100 mg (0,32 mmól) 6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo-5H- indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazolt 10 mg (0,33 mmól) nátrium-hidriddel (80 %-os, ásványolajban) és 60 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
