203758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo-pirrolo-karbazol-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 758 B A találmány tárgya új indolokarbazol-származékok, ezek savaddíciós sói és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása. A találmány szerinti új indolokarbazol-száimazékok (I) általános képletében X és Y jelentése két hidrogénatom, R1 és R2 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, vagy együtt egy 2-4 szénatomos alkiléncsoport vagy 2- hidroxi-propilén-csoport vagy R1 és R2 egyikének jelentése hidrogénatom és másikuk jelentése 2-4 szénatomos alkanoilcsoport, (2-5 szénatomos karbalkoxi)-metil-csoport, 1-5 szénatomos alkilcsoport, egy, hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy morfolinocsoporttal, piperidinocsoporttal, pixrolidinocsoporttal, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino- vagy N-benzil-N-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy X jelentése hidrogénatom, Y jelentése hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport és R1 és R2 jelentése hidrogénatom. A találmány kiterjed két (I) általános képiéül vegyület régióizomer-keverékeinek az előállítására is. Az (I) általános képletű vegyületeket - a szubsztitúciótól függően - az alábbi eljárások egyikével állítjuk elő: a) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X és Y hidrogénatom és R1 és R2 jelentése azonos, de hidrogénatomtól eltérő, vagy az R1 és R2 szubsztituens közül az egyik jelentése hidrogénatom, vagy együtt láncot képeznek, egy (II) képletű indolkaibazolt egyik vagy mindkét indol-nitrogénatomján egy vagy két ekvivalens (ül) általános képletű vegyülettel - a képletben R5 jelentése azonos R1 és R2 ezen eljárásnál megadott önálló jelentésével, kivéve a hidrogént, és X előnyösen halogénatom, elsősorban jód-, brómvagy klóratom -, egy vagy két ekvivalens bázis, például alkálifémvagy alkáliföldfém-hidrid, -karbonát, -hidroxid, -oxidvagy -alkoxid vagy egy szerves lítiumvegyület jelenlétében megalkilezünk vagy acilezünk; és ezt követően kívánt esetben egy már bevezetett R5 csoportot a preparatív szerves kémia szokásos módszereivel (például: Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1966), például redukcióval egy R1 vagy R2 csoporttá alakítunk, vagy azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 vagy R2 N,N-diszubsztituált 3-amino-2-hidroxi-propil-csoport, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű indolkarbazolt egy 1,1-diszubsztituált 3- hidroxi-azetidínium-halogeniddel alkilezzük [J. Org. Chem. 523 (1968)], s azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 és R2 együtt egy -(CH2)n- általános képletű csoportot jelentenek - a képletben n-2, 3 vagy 4 -, úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű indolokarbazolt két ekvivalens fent említett bázis egyikével és egy ekvivalens dihalogén-alkánnal, előnyösen dibróm-alkánnal reagáltatjuk; azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 és R2 együtt egy (V) általános képletű propiléncsoportot jelentenek - a képletben R hidroxilcsoport -, úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű indolokaibazolt két ekvivalens fent említett bázis egyikével és epiklórhidrinnel vagy epibrómhidrinnel reagáltatjuk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 és/vagy R2 metil- vagy etilcsoport, dimetil- vagy dietil-szulfáttal ismert módon alkilezve is előállíthatjuk. A (II) képletű indolokarbazolnak bázis jelenlétében egy alkilező- vagy acilezőszenel végzett, fent ismertetett alkilezése vagy acilezése meglepő, mert nem volt előre látható, hogy egy vagy két R5 csoport bevezetése szelektíven megy végbe az indol-nitrogénatomon, de nem megy végbe a laktámgyűrű nitrogénatomján. b) Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol mind X, mind Y hidrogénatom és R1 és R2 jelentése különböző és egyik sem hidrogénatom, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyet az a) eljárás szerint állítottunk elő és, amelyben R1 vagy R2 megadott jelentésű alkil- vagy benzilcsoport és a másik hidrogénatom, bázis jelenlétében, az a) eljárásnál leírtakhoz hasonlóan, egy (ül) általános képletű vegyülettel - a képletben R* egy másik alkilcsoport vagy benzilcsoport - reagáltatunk. c) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X vagy Y hidroxicsoport és a két szimbólum közül a másik hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy a (IV) képletű imidet redukáljuk. Előnyös redukálószerek a cinkamalgám/sósavgáz 1-4 szénatomos alkoholban és a cinkamalgám jégecetben. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y 1-4 szénatomos alkoxicsoport és X hidrogénatom, előállíthatjuk úgy, hogy a (IV) képletű imidet 1-4 szénatomos alkoholban, előnyösen cinkamalgám/sósavgázzal redukáljuk. Ha az 1-4 szénatomos alkoholban cinkamalgám/sósavgázzal végzett redukció során olyan (I) általános képletű vegyületek keverékét kapjuk, amelyek képletében X vagy Y hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport és a másik hidrogénatom, akkor ezeket a vegyületeket a szokásos eljárásokkal, például kristályosítással vagy kromatográfiásan szétválaszthatjuk. R2 csoportként kiváltképpen előnyös csoportok a következők: a nitrogénatomokon 1-4 szénatomos alkilcsoportokkal szubsztituált és az alkilláncban legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó N,N-dialkil-amino-alkilcsoportok, amelyekben az alkilláncok hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, ilyen elsősorban a dimetilamino-etil-, 3-dimetil-amino-l-propil-, 3-dimetil-amino-2-propil-, 2-dietil-amino-etü-, vagy a 3-dimetilamino-2-hidroxi-1 -propil-csoport, 3 -dietil-amino-2- -hidroxi-1-propil-, 3-piperidino-2-hidroxi-l-propil-, 3- -dimetil-amino-2-metoxi-l-propil-, 3-dietil-amino-2- -metoxi-1-propil-, 3-piperidino-2-metoxi-l-propil-, 3- -(N-metil-amino)-2-metoxi-l-propil-, 3-(N-metil-ami-2 ' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
