203757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes tetrahidroimidazo-[1,4]-benzodiazepin-2-on-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 757 B 2 b) 3,8 rész 1. közbenső tennék, 1,15 rész 2 n nátrium-hidroxid-oldat és 4 rész izopropanol oldatát 1 órán át keverés közben visszafolyató hőtő alatt forraljuk, majd a forrásban tartott reakcióelegyhez 3 rész tömény sósav és 5 rész víz elegyét adjuk. Lehűlés után a termék csapadék formájában kiválik. Szűrés és vízzel való mosás után 80 rész jégecetből átkristályosítva 3 rész (82%) 3-nitro-2-{[2-(benzil-amino)-2-metil-etil]-amino)-benzoesavhoz jutunk, op.: 227 *C (2. közbenső tennék). c) 189,3 rész 2. közbenső termék, 400 rész tionil-klorid és 400 rész toluol oldatát keverés közben 2 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk, és a maradékot 600 rész toluollal felvesszük. E szerves elegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, az elkülönített szerves réteget vízmentes nátrium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, és körülbelül 500 rész térfogatra töményítjük. Szobahőmérsékleten állva a termék egy része csapadékosán kiválik, ezt leszűrjük (a szűrletet félretesszük), előbb izopropanollal, majd dietil-étenel mossuk, szárítjuk. így első frakcióként 123,5 rész nyers 4- -benzil-3-metil-9-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-5-on-t kapunk. Az anyalúgból az oldószert lepároljuk, a maradékot 160 rész forró izopropanolban oldjuk, és szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. A csapadékot szűrjük, előbb izopropanollal, majd dietilétenel mossuk, s így egy második, kevésbé tiszta frakcióként 28 rész 4-benzil-3-metil-9-nitro-2,3,4,5-tetrahidrolH-l,4-benzodiazepin-5-on-t kapunk. A két frakciót egyesítve etanolból átkristályosítjuk, s így 137 rész (85%) 4-benzil-3 -metil-9-nitro-2 3,4,5 -tetrahidro-1H-l,4-benzodiazepin-5-on-t nyerünk, op.: 125 *C (3. közbenső tennék). d) 14 rész lítium-[tetrahidrído-aluminát], 40 rész benzol és 50 rész tetrahidrofurán szuszpenziójához keverés és visszafolyató hűtő alatt való forralás közben 20,2 rész 3. közbenső termék 200 rész tetrahidrofiiránnal készült oldatát adagoljuk, majd a reakcióelegyet további 2,5 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor a reakcióelegyet tört jégben lehűtjük, és előbb víz, utána 15%-os nátronlúgoldat, majd ismét víz hozzáadásával óvatosan elbontjuk. A szervetlen csapadékot szűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz 40 rész toluolt adunk, és szárazra pároljuk. így 19,8 rész (87,6%) 9-amino-4-benzil-3-metil-2,3,4,5- tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-5-on-t kapunk, vörös színű, olajos maradék alakjában, melyet mint 4. közbenső terméket a következő lépésben tisztítás nélkül használunk. 2. példa a) 9,10 rész 2-amino-3-nitro-benzoesav, 6,95 rész (L)-2-amino-propionsav-metil-észter hidroklorid, 13,50 rész 1-hidroxi-lH-benzotriazol-hidrát és 180 rész tetrahidrofurán -12 *C-on hűtött keverékéhez keverés közben, argongáz alatt 5,05 rész 4-metil-morfolint adunk. Az elegyet 5 percig keverjük, majd 10,30 rész N,N-metán-tetrail-bisz(ciklohexil-amin)-t adunk az elegyhez, amelyet azonos hőmérsékleten tartunk 5,5 órán át, majd szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, és 16 órán át keverjük. Ekkor a reakcióelegyet 30 percig 0 “C-on hűtjük, és utána szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 225 rész etil-acetát és 250 rész telített nátrium-hidrogénkarbonát- oldat között megoszlatjuk. Elkülönítés után a szerves réteget 100 rész telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. így 13,08 rész (97,9%) (-)-(S)-2- -[(2-amino-3-nitro-benzoil)-amino]-propionsav-metil-észtert kapunk, op.: 132,9 °C (5. közbenső termék). b) 12,58 rész 5. közbenső termék és 160 rész etanol elegyét Parr-készülékben 3,50 rész 10%-os csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 3‘H)5 Pa nyomás alatt 4 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort diatomafölddel kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajszerű maradékot olajfürdőben, 3,3*103 Pa nyomáson 150 *C hőmérsékleten melegítjük, utána a hőmérsékletet keverés közben 40 percig 200 'C-on tartjuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük. A kivált csapadékot szűrjük, és 12 rész etanollal alaposan átdolgozzuk. A termékét ismét szűrjük, csekély mennyiségű hideg etanollal, majd dietil-éterrel mossuk, szárítjuk. így 5,58 rész (57,7%) (+)-(S)-9-amino-2,3-dihidro-3-metil- 1H-1,4- -benzodiazepin-2,5-(4H)-dion-t nyerünk (6. közbenső termék). 3. példa a) 11,32 rész N,N-metán-tetrail-bisz(ciklohexil-amin) és 45 rész tetrahidrofurán oldatához keverés közben előbb 10 rész 2-amino-3-nitro-benzoesav és 7,42 rész 1-hidroxi-lH-benzotriazol-hidrát 180 rész tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd utána 5,55 rész 4-metil-morfolin 45 rész tetrahidrofiiránnal készült oldatát adjuk. Ezután 6 rész l-amino-2-propanon-hidroklorid és 47 rész dimetil-formamid keverékét tesszük a reakcióelegyhez, amelyet utána nitrogéngáz alatt 22 órán át keverünk. Ekkor további 1,5 rész l-amino-2- -propanon-hidrokloridot és 1,4 rész 4-metil-morfolint adunk hozzá, és 24 órán át keverjük, majd e komponensek azonos mennyiségét adjuk ismét hozzá. Oszszesen 3 napig tartó reakcióidő után a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a maradékot diklór-metánban felvesszük, és előbb kétszer mossuk vízzel, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítva 8,34 rész (63,9%) 2-amino-3-nitro-N-(2-oxo-propil)-benzamidot kapunk (7. közbenső termék). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
